靶向蛋白降解（TPD）利用細胞自身的降解機制（包括泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、內溶酶體途徑和細胞自噬途徑）來選擇性去除目標蛋白，已成為一種新興治療策略，TPD為傳統(tǒng)藥物的不可成藥靶點帶來了巨大希望。例如，目前已有十多項基于蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）的藥物進入人體臨床試驗，用于治療癌癥等疾病。
然而，目前已開發(fā)的各種靶向蛋白降解（TPD）工具在靶向任何新的目標蛋白時，都需要針對不同疾病和細胞類型進行繁瑣的個案設計，尤其是針對細胞外蛋白靶點。因此，我們需要一種通用的、簡單的TPD工具設計策略，以避免上述復雜的設計要求。
2024年10月28日，河南大學師冰洋教授、鄭蒙教授、哥倫比亞大學梁錦榮教授團隊（劉洋、劉潤涵為論文共同第一作者）合作，在Nature子刊 Nature Nanotechnology 上發(fā)表了題為：Targeted protein degradation via cellular trafficking of nanoparticles 的研究論文（該研究于2022年9月在預印本平臺bioRxiv上線）。
該研究發(fā)現(xiàn)，配體修飾的納米顆粒（NP）在細胞運輸過程中會自發(fā)啟動靶向蛋白降解，而無需特殊的細胞內吞和降解途徑引導結構設計，進而提出了基于納米顆粒的靶向蛋白降解（TPD-NP）的通用策略，由于其優(yōu)越的結構靈活性、合成實用性和效力，這一策略有望徹底改變當前的TPD工具開發(fā)前景，并拓寬納米藥物的應用范圍。
在過去的二十年里，各種TPD平臺吸引了大量研究興趣，這些開創(chuàng)性研究突出了靶向不可成藥蛋白的潛力，然而，這些TPD平臺大多是為靶向定位于細胞質中蛋白靶點而設計的。實現(xiàn)細胞外蛋白的靶向降解的TPD工具需要以下組成部分：
1、劫持目標蛋白的特異性結合劑
2、目標蛋白內化的細胞穿透配體
3、可將目標蛋白復合物靶向到蛋白質回收機制以降解的基序
然而，應用上述TPD策略來靶向任何新的目標蛋白，需要針對不同的疾病和細胞類型進行繁瑣的個案設計。因此，需要一種通用的、簡單的TPD工具設計策略，以避免上述復雜的設計要求。
生物相容性納米顆粒（Nanoparticle，NP）已在臨床實踐中用于遞送藥物，從Doxil（脂質體遞送的化療藥物阿霉素）和Abraxane（白蛋白紫杉醇）等開創(chuàng)性案例，到最近的脂質納米顆粒（LNP）遞送的mRNA新冠疫苗。
這些納米顆粒的結構靈活性和易于表面修飾是開發(fā)多功能TPD工具的誘人性質。
更重要的是，經過工程改造的納米顆?？梢栽诮o藥后通過多個內吞過程被攝取進入細胞，而不需要細胞類型特異性受體來促進其轉運。在內吞后，納米顆粒被轉運到內體成熟過程中，并被回收，或最終包含納米顆粒的內體與溶酶體融合，這不需要特異性受體來促進其進入細胞和靶向溶酶體。此外，納米顆粒還具有高表面修飾的潛力。
所有這些優(yōu)點表明，工程化納米顆粒有潛力繞過當前TDP工具面臨的所有障礙。
在這項最新研究中，研究團隊觀察到納米顆粒（NP）可以介導結合蛋白特異性的受體非依賴性內化，進而提出了一種基于納米顆粒的靶向蛋白降解（TPD-NP）的通用策略，用于設計和開發(fā)有效的TPD工具以實現(xiàn)胞外目標蛋白降解。
首先，研究團隊驗證了TPD-NP策略的可行性，他們選擇了PEG-DSPE作為目標蛋白結合連接子，因為PEG-DSPE具有高度的生物相容性，并且已被美國FDA批準用于藥物遞送?？紤]到抗體對目標蛋白的高親和力以及抗體-藥物構建體在臨床上被廣泛接受，因此選擇抗體作為目標蛋白結合劑。PLGA是研究最廣泛的FDA批準的治療性聚合物載體，使用PLGA與抗體-PEG-DSPE進行組裝。結果顯示，使用靶向EGFR的尼妥珠單抗（Nimotuzumab，NTZ）的NTZ-NP，成功靶向降解了細胞膜蛋白EGFR。
研究團隊進一步驗證了TPD-NP策略對PD-1、PD-L1、HER2等多種蛋白的有效降解。此外，除了抗體，還可以使用多肽來結合目標蛋白。
接下來，研究團隊驗證了該策略中納米顆粒的靈活性，脂質體、外泌體、仿生納米顆粒、金納米顆粒等均可用于構建TPD-NP，并實現(xiàn)了對EGFR蛋白的有效降解。
研究團隊還進一步解析了TPD-NP靶向蛋白降解的機制，具體來說，TPD-NP主要通過網格蛋白和小窩蛋白介導的內吞途徑進入細胞，而非依賴巨胞飲機制。進入細胞后，TPD-NP通過自噬溶酶體（Autolysosome）途徑降解目標蛋白，而非蛋白酶體途徑。
最后，研究團隊驗證了TPD-NP體內的效果，靶向EGFR的NTZ-NP成功降低了人三陰性乳腺癌小鼠模型和人膠質瘤小鼠模型體內的EGFR蛋白水平，并顯著抑制了腫瘤生長、延長生存期、提高了存活率。從而提供了細胞外TPD平臺介導實體瘤中蛋白質降解的第一個直接證據。
總的來說，該研究表明利用配體修飾的納米顆粒運輸足以劫持細胞外的目標蛋白并將其靶向轉運到自噬溶酶體，從而實現(xiàn)蛋白靶向降解，進而提出了基于納米顆粒的靶向蛋白降解（TPD-NP）通用策略，用于設計和開發(fā)有效的TPD工具，以實現(xiàn)胞外目標蛋白降解。由于其優(yōu)越的結構靈活性、合成實用性和效力，這一策略有望徹底改變當前的TPD工具開發(fā)前景，并拓寬納米藥物的應用范圍。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41565-024-01801-3
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