科濟(jì)藥業(yè)剛過(guò)完10周年，就接到了FDA的“禮物”——解除對(duì)CT053、CT041和CT071在美臨床試驗(yàn)的暫停。距離當(dāng)初被暫停已經(jīng)過(guò)去11個(gè)月，科濟(jì)藥業(yè)的創(chuàng)始人李宗海原本預(yù)想半年左右就能得到解決。

       解除臨床暫停的消息一直讓李宗海充滿期待。等到真的到來(lái)那一刻，他說(shuō)不上激動(dòng)，只是將消息轉(zhuǎn)發(fā)到朋友圈，配文：“為下一個(gè)十年開了個(gè)好頭”。

       這多少帶著一些創(chuàng)業(yè)者的樂(lè)觀主義精神：因?yàn)檫@個(gè)“好頭”，在一年前是一個(gè)噩夢(mèng)，導(dǎo)致決定暫緩CT053的海外推進(jìn)。

       但李宗海認(rèn)為要向前看，細(xì)胞治療是一條寬廣的賽道，要把資源投入更有價(jià)值的地方去，“科濟(jì)的技術(shù)也在不斷演化，從普通生產(chǎn)的自體CAR-T，再到快速生產(chǎn)的自體CAR-T，再到通用型的CAR-T，從二代的CAR-T，再到下一代的CAR-T。”

       12月7日的ASH年會(huì)上，科濟(jì)將公布CT053、CT071和CT0590的臨床數(shù)據(jù)，這一消息再次提振了投資者的信心。

       科濟(jì)的股價(jià)迎來(lái)久違的上漲。自11月1日發(fā)公告，科濟(jì)的股價(jià)一周整體漲幅約為66.4%。短期內(nèi)的快速上漲帶來(lái)了技術(shù)性回調(diào)的需求，11月12日和13日股價(jià)下跌，這不影響科濟(jì)藥業(yè)在未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)依然會(huì)有較高的關(guān)注度。

       暫停危機(jī)始末

       2022年初，醫(yī)藥行業(yè)的運(yùn)行仍受疫情影響時(shí)，科濟(jì)藥業(yè)在美國(guó)北卡羅萊納州建了個(gè)廠。并逐步在美國(guó)組建了本土團(tuán)隊(duì)，同時(shí)在疫情解禁后陸續(xù)從總部派員去美國(guó)支持。同時(shí)推進(jìn)CT041和CT053兩個(gè)CAR-T產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)，而且還申報(bào)了CT071這個(gè)新品種的臨床試驗(yàn)，顯然挑戰(zhàn)不小。

       對(duì)于任何一個(gè)生產(chǎn)工廠，新的廠房，新的團(tuán)隊(duì)，自然會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題。“整個(gè)體系在逐漸完善的過(guò)程中。事實(shí)上，在FDA來(lái)之前,公司內(nèi)部已經(jīng)發(fā)出郵件, 本來(lái)是等想到工廠年度維保的時(shí)候集中精力把問(wèn)題解決。”

       沒想到的是，F(xiàn)DA的突擊檢查先來(lái)了。FDA查得更徹底，視角更全面，原來(lái)確實(shí)有一些問(wèn)題沒有觀察到。

       最后科濟(jì)于北京時(shí)間12月11日晚上收到FDA的通知,因CMC(包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等,即藥學(xué)研究部分)相關(guān)問(wèn)題,暫停CT053。CT041和CT071的臨床試驗(yàn)。

       CAR-T細(xì)胞是一種活的“藥物”，原材料來(lái)自于健康志愿者或者病人自身的細(xì)胞，這些細(xì)胞樣本是高度個(gè)性化的，生產(chǎn)過(guò)程也會(huì)涉及多環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)把控，這些特性會(huì)引入遠(yuǎn)超其他藥品的變異性和復(fù)雜性。所以CMC問(wèn)題一直是巨大的挑戰(zhàn)。由《Molecular therapy》發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示,在2020年到2022年期間，F(xiàn)DA共暫停了33個(gè)CGT臨床試驗(yàn)。

       好消息是，解決CMC問(wèn)題后依然可以上市。上述33個(gè)臨床暫停的案例中,8個(gè)(大約25%)暫停項(xiàng)目在IND提交后和患者開始給藥之前就已解決并實(shí)施到位,26項(xiàng)(約占80%)已經(jīng)解除暫停,5項(xiàng)(約占15%)在2022年底前仍然生效。

       藍(lán)鳥生物與BMS聯(lián)合開發(fā)的Abecma也因CMC問(wèn)題被FDA延遲批準(zhǔn)。不過(guò),問(wèn)題最終得到解決,Abecma也于10個(gè)月后獲批上市。

       壞消息是CMC問(wèn)題可能頻繁出現(xiàn)。美國(guó) FDA 于 12 月 5 日公布了一封 8 月份發(fā)給諾華的無(wú)標(biāo)題信,信中提到多次發(fā)現(xiàn)諾華的 Kymriah生產(chǎn)過(guò)程中與 CGMP 要求有重大偏離。

       FDA曾指出大約100批Kymriah受到外源顆粒物質(zhì)的污染,盡管企業(yè)實(shí)施了加強(qiáng)的目檢,但諾華仍繼續(xù)在Kymriah成品批次中發(fā)現(xiàn)顆粒物。FDA發(fā)現(xiàn)的霉菌問(wèn)題也是如此,諾華實(shí)施了至少15項(xiàng)糾正和預(yù)防措施(CAPA),在2022年底的檢查中再次發(fā)現(xiàn)霉菌。

       對(duì)于科濟(jì)來(lái)說(shuō),這是一次嚴(yán)峻的考驗(yàn)。

       為了解決該問(wèn)題，科濟(jì)組建了一個(gè)由美國(guó)本土人才組成的CMC管理團(tuán)隊(duì)，中國(guó)總部也派員積極參與，聯(lián)手針對(duì)FDA的意見進(jìn)行整改。

       一開始，外部顧問(wèn)觀察下來(lái)認(rèn)為FDA提出的問(wèn)題可以解決的,比較樂(lè)觀。如今解除暫停，驗(yàn)證了新團(tuán)隊(duì)的能力。李宗海說(shuō)，“細(xì)胞與基因治療的CMC永遠(yuǎn)是一個(gè)挑戰(zhàn)，早一點(diǎn)接受FDA檢查、加強(qiáng)團(tuán)隊(duì)能力是好事。如果等到NDA/BLA階段才發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，可能藥物獲批都會(huì)受阻，造成更大損失。”

       走鋼絲的創(chuàng)新藥之旅

       被暫停的三個(gè)管線CT053、CT041和CT071中，CT053受沖擊是比較大的，從關(guān)鍵II期收尾到退出海外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。

       CT053（澤沃基奧侖賽）在國(guó)內(nèi)已經(jīng)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。華東醫(yī)藥以 2 億首付款+最高10.25 億里程碑付款，引進(jìn)澤沃基奧侖賽中國(guó)大陸?yīng)毤疑虡I(yè)化權(quán)益。截至2024年7月31日，從華東醫(yī)藥獲得52份訂單。

       澤沃基奧侖賽還通過(guò)了今年醫(yī)保目錄初審，但和其他CAR-T一樣沒有上談判桌，百萬(wàn)定價(jià)是自體CAR-T繞不過(guò)去的大山。

       候選產(chǎn)品中，靶向GPRC5D的CT071也是用于治療多發(fā)性骨髓瘤，如果能證明其與BCMA CAR-T相當(dāng)?shù)男Ч?strong>或許就能彌補(bǔ)CT053的遺憾。

       相比血液腫瘤，科濟(jì)在實(shí)體瘤領(lǐng)域也有一些進(jìn)展。李宗海提到CT041大概明年上半年要遞交NDA。CT041是全球首個(gè)進(jìn)入實(shí)體瘤治療驗(yàn)證性II期臨床試驗(yàn)的CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品。截至目前臨床數(shù)據(jù)也比較積極。

       距離全球第一個(gè)CAR-T治療白血病案例已經(jīng)過(guò)去11年,實(shí)體瘤CAR-T仍然是科學(xué)和制藥界沒有摘下的圣杯。

       李宗海在創(chuàng)業(yè)初期開展的都是實(shí)體瘤臨床試驗(yàn),針對(duì)GPC3 靶點(diǎn)治療肝細(xì)胞癌的CAR-T 臨床試驗(yàn)、針對(duì)EGFR/EGFRvIII雙靶點(diǎn)治療膠母細(xì)胞瘤的CAR-T,針對(duì)Claudin18.2靶點(diǎn)治療胃癌、胰腺癌的CAR-T 的臨床試驗(yàn)、實(shí)體瘤CAR-T的進(jìn)程是孤獨(dú)且艱難的?？茲?jì)沒什么可以追隨的范本,但有一系列失敗的先例。

       除了實(shí)體瘤，同種異體CAR-T也成為一個(gè)極為重要的突破方向。同種異體CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)可以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化，提高治療的一致性和可靠性，極為顯著地降低單個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)成本。科濟(jì)的CT0590就是靶向BCMA的同種異體CAR-T。

       CT0590的數(shù)據(jù)將于第66屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（“ASH”）年會(huì)上以壁報(bào)形式展示，大會(huì)將于2024年12月7日至10日舉辦。上述產(chǎn)品的摘要已在ASH官網(wǎng)公布。其中，CT0590研究初步結(jié)果表明，CT0590通用型CAR-T細(xì)胞療法的安全性可控，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了深度和持久的臨床緩解。

       在鋼絲上行走十年,醫(yī)生出身的李宗海依然把“治愈患者”當(dāng)作職業(yè)生涯的目標(biāo)?，F(xiàn)在有一條管線讓他看到完成這一目標(biāo)的希望。科濟(jì)最早的管線GPC3 CAR-T消失在大眾視線很多年,李宗海透露GPC3 CAR-T一期臨床已經(jīng)做完,考慮到用于末線治療,患者支付動(dòng)力不高?？?strong>濟(jì)將該品種推向肝癌術(shù)后輔助治療，針對(duì)由有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高危病人。

       2024年1月15日，CT011新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）已獲得CDE批準(zhǔn)，用于治療手術(shù)切除后出現(xiàn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的GPC3陽(yáng)性的IIIa期肝細(xì)胞癌（HCC）患者。而最早進(jìn)行治療的兩位患者，已經(jīng)無(wú)瘤生存7年。

       即便在科濟(jì)多事之秋，李宗海一提及此事，依舊認(rèn)為這是讓他最感到驕傲的成功。

       CAR-T渡劫

       現(xiàn)在回頭看,李宗海覺得自己是比較幸運(yùn)的。

       李宗海沒有海外背景,但出海后一直很順利。“三個(gè)管線的IND一個(gè)月拿到的,CT053和CT041被美國(guó)FDA授予"再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法"(RMAT),意味著同時(shí)享有FDA的“突破性療法”和“快速通道”等多項(xiàng)支持政策。其中,科濟(jì)在申請(qǐng)CT053的RMAT認(rèn)證時(shí),提交的是中國(guó)臨床研究數(shù)據(jù),沒有美國(guó)病人的數(shù)據(jù)。在港股上市的第二年,2022年,科濟(jì)生物斥資1.57億美元在北卡羅來(lái)納州建設(shè)生物工廠。

       科濟(jì)幸運(yùn)的趕上了一個(gè)時(shí)代，被資本偏愛，是國(guó)內(nèi)第三家在港股上市的細(xì)胞治療企業(yè)。在IPO中，基石投資者同意按發(fā)售價(jià)認(rèn)購(gòu)可供認(rèn)購(gòu)的發(fā)售股份數(shù)目,總額約2.3億美元,相當(dāng)于總發(fā)售股份約57.4%-60.4%?；顿Y者的數(shù)量和如此高的認(rèn)購(gòu)比例都體現(xiàn)出市場(chǎng)的認(rèn)可。

       CAR-T像任何一個(gè)新賽道一樣，在早期發(fā)展過(guò)程中，注定在成本效益和普及性等方面有諸多挑戰(zhàn)，特別是面臨著嚴(yán)格的安全性評(píng)估和監(jiān)管審查。

       而在生物制藥寒冬期，任何安全性上的風(fēng)吹草動(dòng)都會(huì)引起投資者的不安。

       去年,FDA宣布調(diào)查靶向BCMA或靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法存在的引發(fā)T細(xì)胞惡性腫瘤的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。美股市場(chǎng)上,被波及到的BMS、吉利德、傳奇生物股價(jià)收跌。

       但在專業(yè)醫(yī)學(xué)層面，細(xì)胞惡性腫瘤在接受CAR-T治療患者中的發(fā)病率非常低，Moffitt癌癥中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的采訪中也提到，“接受CAR-T治療的患者中，T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生率約為萬(wàn)分之1或2”，相對(duì)于對(duì)患者帶來(lái)的獲益，這樣的風(fēng)險(xiǎn)幾乎可以忽略不計(jì)。但面對(duì)新興領(lǐng)域，F(xiàn)DA對(duì)安全性極其重視。但FDA最后也會(huì)重視臨床專家的意見。

       “在臨床試驗(yàn)中，加一個(gè)相關(guān)性試驗(yàn)并不難，而且在已經(jīng)上市的藥品中加一個(gè)安全性警告即可。”一位臨床專家認(rèn)為，實(shí)際上這一調(diào)查不會(huì)影響CAR-T藥品的上市。但科濟(jì)受此影響,港股隔天跌破23%。

       李宗海有一個(gè)引以為豪的成果,科濟(jì)的CT071是美國(guó)同靶點(diǎn)藥物中第二個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的,優(yōu)勢(shì)在于可將生產(chǎn)時(shí)間縮短至2天,生產(chǎn)技術(shù)更好,對(duì)于成本高昂的CAR-T，在制藥人眼中的降低成本、提高效率的好消息，當(dāng)時(shí)卻沒有在港股引起反應(yīng)。

       如今在二級(jí)市場(chǎng)回暖的大環(huán)境下，市場(chǎng)對(duì)積極信號(hào)不再無(wú)視。CT0590的數(shù)據(jù)披露，資本市場(chǎng)給予了積極的響應(yīng)。

       從選擇細(xì)胞治療賽道開始，藥企就相當(dāng)于開啟“闖關(guān)模式”，需要用臨床數(shù)據(jù)或者重磅海外BD，對(duì)抗投資者強(qiáng)烈的不安全感。

       在漫長(zhǎng)的光明中，會(huì)有無(wú)數(shù)至暗時(shí)刻。即便如此，依舊不能抹殺CAR-T“癌癥治療領(lǐng)域最被看好的賽道”的地位。