世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）于今年年初發(fā)布的最新評(píng)估數(shù)據(jù)顯示【1】，2022年，全球癌癥新增病例1996萬例，全球癌癥死亡病例974萬例，大約五分之一的男性或女性一生中會(huì)患上癌癥，而大約九分之一的男性和十二分之一的女性會(huì)死于癌癥。而我國(guó)是名副其實(shí)的全球癌癥第一大國(guó)，2022年癌癥新增病例約480萬（占全球總數(shù)的24%），癌癥死亡病例約260萬（占全球總數(shù)的26.7%）。
在眾多癌癥類型中，胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC，胰腺癌的最主要類型）特別值得關(guān)注，它是最致命的癌癥之一，5年生存率低于10%，中位生存時(shí)間小于6個(gè)月【2】。到2024年，PDAC已成為癌癥相關(guān)死亡的第三大原因【1】。
缺乏可靠的早期診斷生物標(biāo)志物、高度異質(zhì)性的腫瘤微環(huán)境（TME）以及對(duì)幾乎所有現(xiàn)有治療方法的頑強(qiáng)抵抗，是PDAC患者預(yù)后不良的主要原因。令人遺憾的是，長(zhǎng)期以來，關(guān)于PDAC癌細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞之間相互信號(hào)傳遞的蛋白質(zhì)組水平的功能信息在很大程度上是缺失的，這也嚴(yán)重影響了PDAC的預(yù)防診斷和治療。
2024年11月，南方科技大學(xué)田瑞軍、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院秦仁義、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟等人在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Clinical functional proteomics of intercellular signalling in pancreatic cancer 的研究論文。
該研究開發(fā)了一種多維蛋白質(zhì)組學(xué)策略——TMEPro。這是一種普遍適用的臨床功能蛋白質(zhì)組學(xué)策略，同時(shí)也是一個(gè)全面資源，以幫助更好地理解PDAC腫瘤微環(huán)境和促進(jìn)發(fā)現(xiàn)PDAC的新型診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
腫瘤微環(huán)境（TME）是癌癥的一個(gè)重要標(biāo)志。值得注意的是，PDAC具有一種非典型的、高度間質(zhì)性的TME，富含許多非惡性基質(zhì)細(xì)胞和廣泛的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分，促進(jìn)腫瘤的的增殖、轉(zhuǎn)移和耐藥。
近年來，基于質(zhì)譜（MS）的蛋白質(zhì)組學(xué)在研究胰腺癌中具有時(shí)空分辨率的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而越來越受歡迎。此前有研究表明，致癌KRAS通過GAS6-AXL和IGF1-IGF1R等信號(hào)軸驅(qū)動(dòng)胰腺星狀細(xì)胞（PSC）和胰腺癌細(xì)胞（PCC）之間的相互信號(hào)傳導(dǎo)，以調(diào)節(jié)共培養(yǎng)系統(tǒng)中PCC的增殖和凋亡。
PDAC的全面蛋白質(zhì)組學(xué)和基因組特征揭示了蛋白質(zhì)表達(dá)、翻譯后修飾和基因組改變與臨床信息的相關(guān)性，并確定了分子亞型。然而，這些研究的一個(gè)共同局限性是，對(duì)整體組織的全局分析不能完全闡明PDAC的細(xì)胞復(fù)雜性和異質(zhì)性的影響。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)分泌組、pTyr蛋白質(zhì)修飾組和STAT3相互作用組的全局分析，研究了從PCC到PSC的旁分泌信號(hào)，并發(fā)現(xiàn)PSC來源的LIF是作用于PCC的關(guān)鍵旁分泌介質(zhì)，從而影響疾病進(jìn)展和藥物反應(yīng)。
通過多維生物信息學(xué)分析和時(shí)空整合分泌蛋白和質(zhì)膜（S-PM）的功能蛋白質(zhì)組，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種普遍適用的臨床功能蛋白質(zhì)組學(xué)策略——TMEPro，用于在蛋白質(zhì)組學(xué)規(guī)模上全面探索PDAC-TME中癌細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞之間配體-受體相互作用介導(dǎo)的全面信號(hào)圖譜。
PDAC中S-PM蛋白質(zhì)組的深度分析
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)100個(gè)人類胰腺組織樣本的糖基化分泌蛋白和質(zhì)膜蛋白質(zhì)組進(jìn)行了非常深入的分析，共鑒定出2741種S-PM蛋白、6181種非冗余N-糖基化位點(diǎn)和80種新的N-糖基化蛋白，覆蓋了已知S-PM蛋白質(zhì)組的一半以上。S-PM蛋白質(zhì)組的注釋顯示，76%的蛋白質(zhì)具有細(xì)胞間通信作用，包括跨膜受體和分泌配體，這對(duì)細(xì)胞間信號(hào)傳遞至關(guān)重要。
空間分辨和細(xì)胞類型特異性蛋白質(zhì)組分析揭示了PDAC中的細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)
通過TMEPro，研究團(tuán)隊(duì)確定了PCC和基質(zhì)細(xì)胞的起源，并揭示了潛在的旁分泌串?dāng)_，特別是通過酪氨酸磷酸化介導(dǎo)的串?dāng)_。在基因工程PDAC小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了胰腺腫瘤進(jìn)展過程中的時(shí)間動(dòng)力學(xué)。在功能上，研究團(tuán)隊(duì)還揭示了由基質(zhì)PDGFR-PTPN11-FOS信號(hào)軸介導(dǎo)的基質(zhì)細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互信號(hào)傳導(dǎo)。
在PDAC中酪氨酸磷酸化介導(dǎo)的細(xì)胞間信號(hào)傳導(dǎo)的功能分析
與此同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)PDAC腫瘤中質(zhì)膜蛋白的一般脫落機(jī)制展開探索，并發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶介導(dǎo)的AXL受體酪氨酸激酶外結(jié)構(gòu)域的脫落在PDAC-TME中提供了一個(gè)細(xì)胞間信號(hào)調(diào)控的另一個(gè)維度。更重要的是，脫落的AXL水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有潛在的相關(guān)性，而抑制AXL脫落及其激酶活性在抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)方面表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用。
PDAC中PM蛋白的一般脫落機(jī)制的探討
總的來說，這項(xiàng)發(fā)表于 Nature 的研究描繪了由分泌配體和PM受體介導(dǎo)的PDAC中PCC和間質(zhì)細(xì)胞之間的細(xì)胞間信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的全景圖——TMEPro。TMEPro整合了具有時(shí)空分辨率的多維蛋白質(zhì)組信息，全面描述了PDAC患者和基因工程小鼠PDAC模型中PCC和基質(zhì)細(xì)胞之間的功能相互作用，為PDAC的科學(xué)研究、預(yù)防診斷和臨床治療提供了極具價(jià)值的全面資源。
論文鏈接：
1. https://doi.org/10.3322/caac.21834
2. https://doi.org/10.3322/caac.21660
3. https://www.nature.com/articles/s41586-024-08225-y
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