再生元是biotech屆眼中的吾輩楷模，沒有一家biotech不想成為再生元。“成為中國的再生元”，更是是諸多國內biotech的slogan。

       但是，這樣的再生元也躲不過自己的中年危機。

       對手的進擊、Eylea仿制藥的勝利、雙抗接二連三的打擊，讓再生元處在一個極其微妙的階段。

       一方面，憑借兩款爆款藥物，再生元完成了從biotech到big pharma的蛻變，上半年股價不斷上漲，成功突破千億美元門檻，市值最高達1332億美元。

       另一方面，市場雖相信再生元研發(fā)和平臺技術能力的，但新的百億重磅藥物，哪有那么容易？而再生元被寄予厚望的腫瘤業(yè)務，并不像自免、眼科那樣光鮮，進展也乏善可陳。

       所以我們看到，當市值沖上千億美元后，市場對再生元的未來走向，已經有了分歧。而當岌岌可危的增長，碰上專利訴訟失敗，不及預期的三季報，進一步放大焦慮，造就了短時間的連續(xù)下跌，500億美元市值隨之蒸發(fā)。

       一直以來，當我們談及大藥企的危機，總離不開一個老生常談的問題：專利懸崖。再生元今日之危機，也與專利懸崖脫不開關系。

       但如果換個角度，就會發(fā)現(xiàn)，big pharma經營之道也是非常重要。

       對于再生元來說，現(xiàn)有的產品（Eylea、Dupilumab）能夠保底一個很高的基礎價值，但后續(xù)價值如何演繹，還是要看后續(xù)研發(fā)。而在“弱肉強食”的商業(yè)環(huán)境中，big pharma的生存之道，要么是通過收購他人來做大自己的規(guī)模，要么是一直保留業(yè)內最高的研發(fā)效率，將對手遠遠甩開。

       再生元需要保持自己的研發(fā)夢想，同時，也要考慮現(xiàn)實。

       跌落千億

       過去幾年里，再生元持續(xù)進擊。

       舊王牌Eylea的穩(wěn)定輸出，新王牌Dupixent迅速成長為百億級別的重磅藥物，帶動再生元業(yè)績的持續(xù)增長。

       其中，Eylea在專利懸崖以及羅氏的眼科雙抗Vabysmo搶占市場份額的雙重沖擊下，銷售額經歷了連續(xù)的下滑，而隨后憑借高劑量版本的推出（Eylea HD），在今年二季度重回增長。

       與賽諾菲合作的Dupilumab更是一路高歌猛進。從銷售額來看，Dupilumab在2024年上半年的銷售額為61.38億歐元（約66.63億美元），已經成功超越修美樂，成為了自免新藥王。

       并且，Dupilumab同樣在不斷拓展適應癥，近期COPD適應癥已于歐盟獲批，大皰性類天皰瘡、慢性自發(fā)性蕁麻疹等適應癥的關鍵臨床3期數據也將在下半年讀出，Dupilumab正在迎來密集收獲期。

       這也意味著，Dupixent將是一個比Eylea還成功的重磅炸彈，銷售峰值預測已經來到200億美元。

       于是，我們看到，今年上半年再生元成為美股醫(yī)藥板塊，禮來、諾和諾德之外少有的亮點，股價不斷上漲，成功突破千億美元門檻，市值最高達1332億美元。

       憑借兩款爆款藥物，再生元完成了從biotech到big pharma的蛻變，市值一度超越了百時美施貴寶等巨頭，緊跟在輝瑞后面。

       然而，自8月27日股價摸到1211.2美元/股歷史高點后，再生元至今跌幅接近40%。短短2個半月時間，幾乎腰斬。如今，再生元市值為837億美元，較高點蒸發(fā)500億美元。

       翻看再生元的歷史K線圖，這樣連續(xù)且陡峭的跌法，在過去幾乎是沒有過的事情。

       專利懸崖，是每一家大藥企都必須要面對的，從羅氏、賽諾菲、艾伯維到默沙東，莫不如是。市場對于Eylea的專利懸崖也早有預期。那么，為什么在8月高點之后，再生元轉頭，一路向下？

       轉型之檻

       市場都在期待再生元奇跡。

       然而，接二連三的打擊、對手的進擊、仿制藥的勝利，讓再生元處在一個極其微妙的階段。

       目前看，未來短時間內Eylea、Dupilumab仍是拉動再生元業(yè)績增長的兩個絕 對重磅品種。

       但隨著羅氏Vabysmo的強勢沖擊，以及生物類似藥的不斷獲批，Eylea的市場份額不斷被壓縮，即使Eylea HD保持高增長，但也被Eylea的下滑大幅沖減。三季報顯示，Eylea系列總銷售額在第三季度僅增長3%，達到15.4億美元。

       進一步加劇市場擔憂的是，安進的Eylea生物類似藥Pavblu即將進入市場。此前，在訴訟中獲勝的安進表示，計劃盡快在美國推出Pavblu。這被視作今年美國制藥行業(yè)最大的排他性損失。

       盡管再生元似乎對Eylea的表現(xiàn)并不太擔憂，CEO在財報電話會議上強調公司的“強勁季度”，三季度收入為37.2億美元，同比增長11%。包括PD-1單抗Libtayo在內的其他產品增速較快。

       但是，市場并不買單，這份財報發(fā)布當天，其股價大跌9.2%。

       至于Dupilumab，預期一再拔高，再生元獲得的分成也不斷增長，但考慮到總增速會被Eylea拖累，且其與賽諾菲“三七”分，目前能為公司貢獻業(yè)績的部分還需打個折扣。因此，要想坐穩(wěn)千億市值，僅靠這兩個產品遠無法達到預期。

       轉型迫在眉睫。

       然而，再生元被寄予厚望的抗腫瘤業(yè)務，并不像自免、眼科那樣光鮮。目前僅有一款抗腫瘤藥物能排上號——Libtayo，但在一眾PD-1單抗競對，雙抗也逐漸面世的市場中，也很難撐起再生元的門面。

       上半年，Libtayo銷售額5.61億美元，第三季度2.89億美元，在距離首個適應癥獲批上市的第六年，終于有望突破10億美元大關。

       十億美元分子來之不易。這也是再生元抗腫瘤藥物研發(fā)的縮影。

       Libtayo之后，在抗腫瘤藥物的研發(fā)布局上，再生元將很大一部分精力投入到雙抗研發(fā)。2024年對于再生元來說，是非常關鍵的一年——兩款雙抗藥物距離商業(yè)化只差臨門一腳。

       但流年不利，Odronextamab、Linvoseltamab均被FDA拒之門外。盡管這并非是因為療效和安全性問題，Odronextamab被拒的原因可以歸結為FDA重新審視快速審批通道后的結果，Linvoseltamab則是因為不靠譜的第三方制造商。

       FDA接連兩次的拒絕，對再生元的雙抗事業(yè)還是造成了一定的打擊，也使得其在雙抗領域中落后于強生、羅氏和艾伯維。

       直到8月底，Odronextamab成功在歐盟獲批上市，才算迎來一個好消息。

       某種程度上，當市值沖上千億美元后，市場對于再生元的未來走向，已經有了分歧。而當岌岌可危的增長，碰上專利訴訟失敗，不及預期的三季報，進一步放大焦慮，造就了500億美元的“慘案”。

       Big pharma之道

       這樣的極速暴跌之下，有什么變化了嗎？

       沒有，一定程度上再生元仍是最優(yōu) 秀的生物科技企業(yè)之一。營收還在增長，研發(fā)并未懈怠，創(chuàng)始、研發(fā)靈魂人物也還在。

       只是，當大家把預期抬得過高，眼前的繁華會讓大家忽視背后的風險，哪怕概率很低。

       創(chuàng)新藥研發(fā)，自始至終都是一項風險高、不確定性高的事業(yè)。即使有著最優(yōu)抗體技術的再生元，也不能保證自己的爆品成功率。

       更何況，在再生元的價值觀中，“商業(yè)”是次之的，或者說商業(yè)是科學價值的附庸。

       而面對專利懸崖，幾乎所有大藥企都在不斷買買買，希望為自己的未來增加籌碼，并試圖讓投資者相信，下一個營收斷層到來時，不會像看起來那么糟糕。

       再生元依舊保持著自己的節(jié)奏。“歷史上有很多時候，人們做一些事情是因為他們有很大的商業(yè)機會，或是基于一種模棱兩可的科學……很多以商業(yè)思維驅動業(yè)務的人只能看到這個行業(yè)已經走到了哪里，卻很難看出這個行業(yè)應該走向何方……如果我們開發(fā)出了一款重要的藥物，那么商業(yè)方面的問題也就迎刃而解了。這就是為什么永遠要以科學為先（science should always lead）。”這是美國再生元的首席科學家George Yancopoulos博士，去年接受媒體采訪時所說。

       這很再生元。

       在這一信條下，再生元研發(fā)出了Eylea、Dupilumab兩大爆款。擁有平臺技術優(yōu)勢的再生元也不止于此，自2015年之后，再生元幾乎每年至少有一款藥物（新適應癥）獲得FDA批準，至今已經上市（獲得授權）的產品達11種，臨床三期、二期的管線超20個。

       只是，這尚不能彌補市場對于專利懸崖和增長的焦慮。畢竟，新的重磅炸彈可遇不可求。

       再生元的經歷也告訴我們，從biotech成為big pharma，只需要兩款爆款。然而，要想坐穩(wěn)這個位子，這還遠遠不夠。

       正如任正非所說，要敢于打破自己的優(yōu)勢形成新的優(yōu)勢，最好 的防御就是進攻。

       其實從艾伯維走出修美樂專利懸崖也能看出，藥企保持積極的進攻態(tài)勢，何其重要。這種進攻，既包括研發(fā)、并購，更涉及商業(yè)、專利方方面面。

       當然，再生元近兩年也在不斷進攻。盡管腫瘤進展乏善可陳，但其也在積極布局其他領域，比如減重、基因療法等。

       減重是過去一年的研究熱點，再生元則重點關注減重的質量，選擇性減少脂肪含量，而減少肌肉含量的流失。目前已經啟動了Trevogrumab聯(lián)合Semaglutide±Garetosmab治療肥胖癥的臨床2期研究。

       此外再生元還差異化布局了GPR75靶點，正在開發(fā)siRNA、小分子、抗體等多種靶向GPR75的藥物。

       甚至在研發(fā)之外，再生元還做起了風投。4月，其宣布成立風險投資基金Regeneron Ventures，專注于有前景的生物制藥、醫(yī)療保健和技術公司，其表示將在五年內每年投入1億美元建立該基金。

       再生元正在變得更加開放，更加多元。只是，這還有待時間的驗證。

       永遠增長，永遠焦慮。再生元或許正在試著重新理解big pharma之道。