2024年11月19日，Viking Therapeutics（“Viking”）在第75屆美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)年會(huì)上，口頭報(bào)告了VK2809的2b期臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果。

       VK2809是一款新型、口服、肝臟選擇性甲狀腺激素受體β（THR-β）激動(dòng)劑，會(huì)議報(bào)告了VOYAGE 研究的最后 52 周數(shù)據(jù)，表明 VK2809 成功實(shí)現(xiàn)了試驗(yàn)的主要和次要終點(diǎn)，突出表現(xiàn)為強(qiáng)勁的肝臟脂肪減少，組織學(xué)顯示其顯著改善病患肝纖維化程度，具有同類最佳的治療潛力，同時(shí)表現(xiàn)出良好的耐受性和安全性。

       關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

       VOYAGE 研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心、國(guó)際試驗(yàn)，旨在評(píng)估 VK2809 對(duì)活檢確診的 NASH/MASH 和纖維化患者的療效、安全性和耐受性。入選患者包括 MRI-PDFF 測(cè)量的肝臟脂肪含量至少為 8% 的患者，以及 F2 和 F3 纖維化患者。

       研究的主要終點(diǎn)是評(píng)估接受 VK2809 治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，從基線到第 12 周肝臟脂肪含量的變化。次要終點(diǎn)包括評(píng)估 52 周治療后通過(guò)肝活檢評(píng)估的組織學(xué)變化。結(jié)果顯示：

       ● 52 周時(shí)肝臟脂肪含量減少：在第 12 周肝臟脂肪含量顯著減少，達(dá)到了主要終點(diǎn)；持續(xù)接受 VK2809 治療的患者，在第 52 周繼續(xù)表現(xiàn)出肝臟脂肪含量顯著減少，平均相對(duì)變化范圍為 37% 至 55%。與安慰劑相比，所有治療組均表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的改善。

       ● 第 52 周的組織學(xué)肝纖維化改善：

       ● 1、NASH 消退且纖維化沒(méi)有惡化：接受 VK2809 治療的患者表現(xiàn)出 NASH 消退，范圍為 63% 至 75%，而安慰劑組為 29%；在合并的 VK2809 治療組中，69% 的患者實(shí)現(xiàn)了 NASH 消退（與安慰劑組相比 p<0.0001）。

       ● 2、NASH 緩解和纖維化改善的患者比例：接受 VK2809 治療的患者顯示出 40% 至 50% 的改善，而接受安慰劑治療的患者改善率為 20%。在合并的 VK2809 治療組中，44% 的患者達(dá)到了這一終點(diǎn)（p=0.003 vs. 安慰劑）。

       ● 第 52 周血漿脂質(zhì)降低：經(jīng)安慰劑調(diào)整后，接受 VK2809 治療的患者LDL-C 降低 20% 至 25%，甘油三酯和動(dòng)脈粥樣硬化蛋白（如載脂蛋白 B (ApoB)、脂蛋白 (a) [Lp(a)] 和載脂蛋白 C-III (ApoC-III)）也降低，所有這些都與心血管風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

       ● 安全性和耐受性：大多數(shù) (94%) 治療相關(guān)不良事件報(bào)告為輕度或中度。因不良事件而停藥的人數(shù)較少，與安慰劑組相比，接受 VK2809 治療的患者的惡心、腹瀉、排便頻率和嘔吐發(fā)生率相似。

       關(guān)于VK2809及THR-β藥物

       VK2809在一系列脂質(zhì)疾病中具有良好的治療潛力，除在2b 期 VOYAGE 研究達(dá)到主要和次要終點(diǎn)外，該藥物還在治療 LDL-C 升高和NAFLD患者的2a 期研究中成功實(shí)現(xiàn)了主要和次要終點(diǎn)，即接受VK2809治療的患者與接受安慰劑的患者相比，顯示出LDL-C和肝脂肪含量的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低。

       THR-β在人體肝臟中高表達(dá)，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低LDL-C、甘油三酯和致動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白。同時(shí)，THR-β可以通過(guò)促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來(lái)減少脂肪毒性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。而NASH患者肝臟的THR-β功能弱于健康人，也加重了線粒體功能異常和脂肪毒性。THR-β激動(dòng)劑具備單藥調(diào)控多種肝臟通路來(lái)治療MASH的潛力，包括：調(diào)控脂肪合成、調(diào)控脂肪酸氧化作用、調(diào)控膽固醇代謝，以及調(diào)控線粒體功能，通過(guò)抑制TGF-β信號(hào)通路發(fā)揮抗炎和抗纖維化作用。

       2024年3月，Resmetirom獲加速批準(zhǔn)上市，成為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療NASH的創(chuàng)新藥物。III期臨床表明，Resmetirom兩個(gè)劑量組NASH消退的比例都顯著超過(guò)安慰劑組，至少一個(gè)階段纖維化改善比例都顯著超過(guò)安慰劑組，關(guān)鍵次要終點(diǎn)LDLC的下降顯著超過(guò)安慰劑組。

THR-β激動(dòng)劑治療NASH競(jìng)爭(zhēng)格局（臨床以上）

       關(guān)于NASH/MASH

       非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）已取代慢性乙型肝炎成為我國(guó)最常見(jiàn)的慢性肝病（現(xiàn)已更名為代謝相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）），是指除酒精和其他明確損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積（＞5%）為主要特征的臨床病理綜合征，是一種與胰島素抵抗、遺傳易感密切相關(guān)的代謝性、應(yīng)激性肝損傷。疾病譜包括非酒精性肝脂肪變（等同非酒精性脂肪肝NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌。

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH，現(xiàn)更名為代謝相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)）被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細(xì)胞損傷，伴或不伴肝纖維化?？蛇M(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。NASH難以自發(fā)緩解，不合并肝纖維化或僅有輕度纖維化（F0-1）為早期NASH；合并顯著肝纖維化或間隔纖維化（F2-3）為纖維化性NASH；合并肝硬化（F4）為NASH肝硬化。

       據(jù)《Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease》研究表明，從NAFL到NASH的轉(zhuǎn)變是相當(dāng)動(dòng)態(tài)的，NAFL患者的纖維化進(jìn)程明顯慢于NASH，每個(gè)階段進(jìn)展需要14年，而NASH患者每個(gè)階段進(jìn)展僅7年，其中20%的NASH患者可被歸類為快速進(jìn)展者；只有20% 的NAFLD 患者患有NASH，其中20% 的人可能會(huì)在3-4 年內(nèi)發(fā)展為肝硬化；NASH相關(guān)肝硬化患者每年發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)為~1.5%-2%。

       從人數(shù)上看，全球NASH 患病人數(shù)從2016 年的3.1 億人已上升到2020年的3.5 億；2021-2030 年，全球NASH 患病人數(shù)將持續(xù)增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)2030 年將達(dá)到4.9 億人。中國(guó)NASH 患病人數(shù)呈上升趨勢(shì)，2020 年已達(dá)到3,870 萬(wàn)人；2021-2030年，中國(guó)的NASH 患病率將以更快的速度增長(zhǎng)，2030 年將達(dá)到5,550 萬(wàn)人。

全球NASH患病人數(shù)預(yù)測(cè)

中國(guó)NASH患病人數(shù)預(yù)測(cè)

       從市場(chǎng)上看，全球非酒精性脂肪肝病相關(guān)藥物的市場(chǎng)規(guī)模已從2016 年的17 億美元增至2020 年的19 億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.2%；非酒精性脂肪肝病藥物市場(chǎng)呈現(xiàn)快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)，預(yù)計(jì)2030 年將達(dá)到322 億美元。中國(guó)非酒精性脂肪肝病相關(guān)藥物的市場(chǎng)規(guī)模，從2016 年的5 億元增至2020 年的7 億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為5.5%；非酒精性脂肪肝病市場(chǎng)規(guī)模將于2030 年達(dá)到355 億人民幣。

全球非酒精性脂肪肝病市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)

中國(guó)非酒精性脂肪肝病市場(chǎng)規(guī)模預(yù)測(cè)

       目前，幾種NASH藥物正處于后期開(kāi)發(fā)階段。靶點(diǎn)涉及法尼酯X受體(FXR)激動(dòng)劑、甲狀腺激素受體β(THR-β)激動(dòng)劑、胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）激動(dòng)劑、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）激動(dòng)劑、乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(FGF19)和FGF21類似物、脂肪酸合成酶（FASN）抑制劑等。

       關(guān)于Viking

       Viking是一家臨床階段生物制藥公司，專注于開(kāi)發(fā)用于治療代謝和內(nèi)分泌疾病的同類首 創(chuàng)或同類最佳新型療法，目前有三種化合物處于臨床試驗(yàn)階段。

       參考資料

       1、公司官網(wǎng)

       2、德邦證券