在攜手合作國產(chǎn)藥物方面，拜耳絕 對具備前瞻性。
2020年，其便與華領(lǐng)醫(yī)藥達(dá)成合作協(xié)議，負(fù)責(zé)后者降糖藥多格列艾汀中國地區(qū)的商業(yè)化工作。這是拜耳為化解其核心降糖藥拜糖平集采風(fēng)險(xiǎn)的重要一招。
只不過，拜耳還是“年輕”了。
2022年，多格列艾汀如約獲批上市，至今拜耳支付給華領(lǐng)醫(yī)藥的一系列首付款+里程碑費(fèi)用，達(dá)15億元。
2022年、2023年，多格列艾汀銷售額共為9420萬元，2024年上半年銷售額為1.02億元，合計(jì)不到2億元。
就目前來看，拜耳很難收回成本，甚至要血虧了。11月22日，華領(lǐng)醫(yī)藥宣布，與拜耳的合作已經(jīng)終止，收到的15億元不退還。
很顯然，在牽手多格列艾汀方面，拜耳摔了一跤。
打眼的“帝王綠”
拜耳原因攜手多格列艾汀并不奇怪。
華領(lǐng)醫(yī)藥在在2018年的招股書中預(yù)測，用藥16-18周多格列艾汀能將Hb1Ac的降低1.7%，這意味著多格列艾汀有機(jī)會(huì)成為最強(qiáng)降糖藥。
因?yàn)榧幢闶悄壳敖堤撬幹械馁逩LP-1激動(dòng)劑司美格魯肽，其在1.0mg劑量下，也就只是將HbA1c降低1.5%。
也正因此，雖然3期臨床數(shù)據(jù)還未讀出，但多格列艾汀可能是一塊能開出“帝王綠”的原石，有可能成為拜耳彌補(bǔ)拜糖平集采的空缺。
拜耳決定賭一把，但遺憾的是，拜耳打眼了。
在最終公布的數(shù)據(jù)中，多格列艾汀單藥只能將患者HbA1c降低1.07%。非頭對頭情況下，這一數(shù)據(jù)與DDP4和SGLT-2的單藥治療數(shù)據(jù)接近。
而按照美國糖尿病協(xié)會(huì)ADA的標(biāo)準(zhǔn)，患者治療后HbA1c低于7%才算達(dá)標(biāo)治療。這樣來看，多格列艾汀達(dá)標(biāo)治療率也不算太高，臨床中僅45.5%的患者達(dá)到了這一標(biāo)準(zhǔn)。
單藥的效果有限，聯(lián)合用藥似乎也不能增加勝算。
在另一項(xiàng)名為DAWN的研究中，評估了多格列艾汀與二甲 雙胍聯(lián)用的效果。結(jié)果顯示患者24周HbA1c相對基線降低1.02%，24周血紅蛋白達(dá)標(biāo)率為44.4%。
而在GLP-1激動(dòng)劑這里，二甲 雙胍聯(lián)用司美格魯肽，可降低HbA1c達(dá)1.8%，高劑量組司美格魯肽的HbA1c達(dá)標(biāo)率達(dá)到了82%。
總體而言，多格列艾汀的療效表現(xiàn)處在一個(gè)尷尬的位置，比上不足，比下有余。
更多的制約
同時(shí)，在與其他降糖藥的對壘中，多格列艾汀還有一些潛在的不足。
最核心的，是長期獲益情況缺乏對照組驗(yàn)證。
從過往失敗的葡萄糖激酶激活劑研發(fā)來看，似乎存在一個(gè)共性問題：雖然短期獲益，但是長期可能沒有效果，缺乏療效的持續(xù)性。
原因目前尚不清楚，只有一些猜想。例如，在胰腺β細(xì)胞中，通過葡萄糖激酶激活增強(qiáng)葡萄糖信號傳導(dǎo)，最初會(huì)促進(jìn)胰島素分泌和β細(xì)胞增殖，但隨后可能加劇葡萄糖毒性的惡性循環(huán)，導(dǎo)致β細(xì)胞衰竭和高血糖。
雖然52周數(shù)據(jù)顯示，多格列艾汀不管是單藥治療還是聯(lián)合二甲 雙胍，HbA1c持續(xù)降低，但是效果并沒有對照組可以參考。
多格列艾汀的第3期試驗(yàn)沒有包括整個(gè)52周的對照組，旨在調(diào)查其在24周內(nèi)的有效性和52周后的安全性。但由于倫理要求，糖尿病單藥治療試驗(yàn)中的安慰劑觀察持續(xù)時(shí)間被限制在不到24周。在開放標(biāo)簽治療的28周期間，安慰劑組的患者被轉(zhuǎn)換為多格列艾汀。因此沒有包括24周至52周的開放標(biāo)簽治療期間的對照組。
從HbA1c達(dá)標(biāo)率來看，單藥組24周和52周的水平接近，分別為42.5%和43.3%；但在聯(lián)合治療組，隨著時(shí)間的延長，達(dá)標(biāo)率有所下降，24周和52周的數(shù)值分別為44.4%、37.8%。
其次，在安全性方面，多格列艾汀并沒有優(yōu)勢。
傳統(tǒng)降糖藥最核心的痛點(diǎn)，是容易引發(fā)低血糖的問題。從比例來看，多格列艾汀有一定改善，根據(jù)其3期臨床，單藥組發(fā)生比例為0.8%，聯(lián)合治療組為0.8%。
但與達(dá)格列凈等藥物相比，基本處于同一水平，達(dá)格列凈注冊臨床與二甲 雙胍的聯(lián)合治療中，10 mg輕微低血糖發(fā)作率為0.7%。
另外，在綜合獲益方面，多格列艾汀也沒有優(yōu)勢。糖尿病最可怕的，不只是高血糖本身，而是會(huì)引發(fā)一系列的安全性問題。罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的2-4倍，罹患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的4-5倍，尤其是老年人風(fēng)險(xiǎn)更大。如何有效降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，始終是糖尿病綜合管理的核心策略。
包括以達(dá)格列凈為首的SGLT-2抑制劑、司美格魯肽為首的GLP-1RA等藥物，均能在心腦血管等方面帶來獲益。而這是多格列艾汀所不具備的，相反，多格列艾汀反而可能會(huì)增加心腦血管等風(fēng)險(xiǎn)。
根據(jù)血脂的薈萃分析，與安慰劑相比，多格列艾汀不僅不會(huì)降低高密度脂蛋白膽固醇和增加低密度脂蛋白膽固醇，反而會(huì)增加甘油三酯和總膽固醇水平。高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、總膽固醇均是導(dǎo)致顯著心血管不良事件增加的主要因素。
所以，綜合對比下來，多格列艾汀在降糖藥領(lǐng)域的并沒有顯著看點(diǎn)。而在價(jià)格方面，多格列艾汀反而更貴。
根據(jù)最新醫(yī)保價(jià)格，多格列艾汀每日服用2片，每片5.39元，日費(fèi)10.78元，對應(yīng)年費(fèi)為3935元。這一價(jià)格，相比此前醫(yī)保目錄里最貴的口服降糖藥要高46%。
在這樣的背景下，多格列艾汀難以打開局面，也就不難理解了。
醫(yī)藥生態(tài)之變
在競爭激烈的降糖藥市場，多格列艾汀唯一的賣點(diǎn)，可能只有情懷：
過去十年來糖尿病領(lǐng)域首個(gè)全新機(jī)制的原創(chuàng)新藥，首次在中國推出的2型糖尿病全球首 創(chuàng)新藥。但很顯然，情懷終并不能轉(zhuǎn)換回更高的收入。
不過，拜耳對于多格列艾汀的銷售不盡如人意，可能也側(cè)面反應(yīng)了國內(nèi)醫(yī)藥生態(tài)的變化，不再完全靠銷售能力主導(dǎo)。
畢竟，拜耳是國內(nèi)糖尿病領(lǐng)域最資深的玩家之一，其拜糖平年銷售額近百億。但即便是拜耳，也推不動(dòng)多格列艾汀的銷售，說明國內(nèi)對于藥物的臨床價(jià)值，愈發(fā)重視。
這也進(jìn)一步提醒國內(nèi)藥企，固然要追求創(chuàng)新，但更重要的是要守住初心。
創(chuàng)新藥研發(fā)的核心目的在于，為全球患者帶來更好的治療新選擇，而不是單純地在未成藥靶點(diǎn)闖出一條路。
說白了，分子只是手段，滿足臨床未滿足需求才是目的。
對于醫(yī)藥行業(yè)來說，人們的生命和健康應(yīng)當(dāng)是藥企永恒追逐的“第一性原理”。正如默克的創(chuàng)始人所說，“我們永遠(yuǎn)不應(yīng)該忘記，制藥是為人而不是為了利潤”。
而不是本末倒置，追求利潤，然后才是制藥。
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