轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因，是管理癌癥患者的一個(gè)緊迫的醫(yī)療挑戰(zhàn)。在卵巢癌病例中，循環(huán)癌細(xì)胞首先從血流、淋巴血管系統(tǒng)和/或腹腔液中的流體環(huán)境中滲出，然后到達(dá)遠(yuǎn)端器官。由于高機(jī)械應(yīng)力和立即暴露于免疫監(jiān)視和宿主器官后的清除，轉(zhuǎn)移性外滲是一個(gè)低效的過(guò)程，只有一小部分癌細(xì)胞成功侵入目標(biāo)組織實(shí)質(zhì)。
癌細(xì)胞的各種內(nèi)在特征和外在因素是實(shí)現(xiàn)外滲的必要條件，包括細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增強(qiáng)、癌細(xì)胞膜內(nèi)脂質(zhì)相行為改變，以及趨化因子、趨化因子受體和細(xì)胞-細(xì)胞黏附分子的改變。然而，我們對(duì)支持癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移性外滲的脂質(zhì)組的特征仍然知之甚少。
2024年11月25日，西湖大學(xué)鄒貽龍、王曦團(tuán)隊(duì)合作，在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：ACSL4 and polyunsaturated lipids support metastatic extravasation and colonization 的研究論文。
該研究揭示了多種癌癥的轉(zhuǎn)移潛能和鐵死亡易感性之間的相關(guān)性，轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞具有更高的鐵死亡敏感性和多不飽和脂肪酸脂質(zhì)（PUFA-Lipid）含量。該研究發(fā)現(xiàn)ACSL4是一種促血行轉(zhuǎn)移因子，通過(guò)增強(qiáng)膜流動(dòng)性和細(xì)胞侵襲性促進(jìn)轉(zhuǎn)移性外滲。而ACSL4還通過(guò)促進(jìn)多不飽和脂肪酸（PUFA）向酰基輔酶A（acyl-CoA）的酯化發(fā)揮促進(jìn)鐵死亡的作用。該研究還發(fā)現(xiàn)，多不飽和脂肪酸脂質(zhì)在促轉(zhuǎn)移的同時(shí)，依賴ECH1等限速酶，因此，共抑制ACSL4和ECH1，可有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
總的來(lái)說(shuō)，該研究揭示了多不飽和脂肪酸脂質(zhì)在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中的雙重功能，為開(kāi)發(fā)靶向腫瘤轉(zhuǎn)移的新型藥物奠定了基礎(chǔ)。
由于選擇壓力，到達(dá)遠(yuǎn)端器官的癌細(xì)胞可能繼承了在循環(huán)和外滲期間最適合生存的脂質(zhì)代謝特征；然而，這種脂質(zhì)程序如何支持宿主組織微環(huán)境中重新激活的增殖仍然未知。
為了形成宏觀轉(zhuǎn)移灶，癌細(xì)胞在低營(yíng)養(yǎng)可利用性的靶器官微環(huán)境中采用多種策略來(lái)滿足高能量需求，包括激活線粒體生物發(fā)生和氧化磷酸化。
β-氧化是脂肪酸在一系列酶的作用下，在α碳原子和β碳原子之間斷裂，生成乙酰輔酶A（CoA），和較原來(lái)少兩個(gè)碳原子的脂肪酰輔酶A。β氧化以高通量的乙酰輔酶A（CoA）為線粒體提供燃料，因此在支持體內(nèi)癌細(xì)胞生長(zhǎng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，在傳播的癌細(xì)胞中，發(fā)生β-氧化的脂肪酸的來(lái)源仍然缺乏表征。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)查詢泛癌癥表型數(shù)據(jù)庫(kù)，包括癌癥轉(zhuǎn)移圖譜（MetMap）數(shù)據(jù)集和癌癥治療反應(yīng)門戶網(wǎng)站（CTRP）中的泛癌細(xì)胞系的化合物敏感性數(shù)據(jù)集，該研究發(fā)現(xiàn)，在一些癌癥譜系中（包括卵巢、肝臟和頭頸部癌）高轉(zhuǎn)移潛能與誘導(dǎo)鐵死亡的易感性相關(guān)。利用從卵巢癌患者的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中新鮮分離的癌細(xì)胞進(jìn)行的化合物敏感性分析證實(shí)，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞的鐵死亡易感性和多不飽和脂肪酸（PUFA）-脂質(zhì)含量升高。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了兩輪體內(nèi)克隆篩選，建立肝、肺轉(zhuǎn)移效率較高的卵巢癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移小鼠模型。隨后的體內(nèi)CRISPR篩選發(fā)現(xiàn)了多個(gè)轉(zhuǎn)移前代謝基因，包括參與NAD生成的NMNAT1和參與PUFA-脂質(zhì)生物合成ACSL4。ACSL4通過(guò)增強(qiáng)膜流動(dòng)性和促進(jìn)遷移來(lái)特異性介導(dǎo)血源性播散過(guò)程中的轉(zhuǎn)移性外滲。值得注意的是，ACSL4作為脂質(zhì)代謝酶，通過(guò)促進(jìn)多不飽和脂肪酸（PUFA）向酰基輔酶A（acyl-CoA）的酯化，從而促進(jìn)鐵死亡。此外，高PUFA-脂質(zhì)的轉(zhuǎn)移細(xì)胞依賴于不飽和脂肪酸（UFA）的β-氧化在腫瘤微環(huán)境中生存。
研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，上述特性可通過(guò)抑制參與C=C雙鍵移位的限速酶——MDH1、ABHD6、ECI1或ECH1——來(lái)限制腫瘤的生長(zhǎng)，為通過(guò)β-氧化和三羧酸循環(huán)途徑分解UFA做準(zhǔn)備。在卵巢癌和黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移模型中，聯(lián)合抑制ECH1和ACSL4以阻斷UFA代謝的兩個(gè)步驟可協(xié)同抑制轉(zhuǎn)移。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
• 泛癌表型數(shù)據(jù)挖掘揭示轉(zhuǎn)移-鐵死亡敏感性之間的相關(guān)性；
• 聚焦代謝的體內(nèi)CRISPR篩選揭示了ACSL4的促轉(zhuǎn)移作用；
• ACSL4通過(guò)增強(qiáng)膜流動(dòng)性和侵襲性促進(jìn)轉(zhuǎn)移性外滲；
• 高不飽和脂肪酸脂質(zhì)的腫瘤細(xì)胞依賴于ECH1等限速酶進(jìn)行β-氧化和轉(zhuǎn)移；
• 共抑制ACSL4和ECH1，可有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。
總的來(lái)說(shuō)，該研究指出，卵巢癌進(jìn)展依賴于不飽和脂肪酸至少兩種看似獨(dú)立的功能，包括其氧化以產(chǎn)生能量，以及并入磷脂以增強(qiáng)膜流動(dòng)性、遷移潛能和外滲效率。這項(xiàng)研究為發(fā)生在卵巢和其他部位的轉(zhuǎn)移性癌癥提出了一種潛在的聯(lián)合治療策略。
值得一提的是，該論文是國(guó)內(nèi)首篇鐵死亡研究的 Cell 論文，此前，國(guó)內(nèi)鐵死亡研究領(lǐng)域只有一篇 CNS 主刊論文——
2024年1月31日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院/附屬第十人民醫(yī)院王平教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 期刊發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)并揭示了遠(yuǎn)端膽固醇合成通路關(guān)鍵酶通過(guò)調(diào)控7-脫氫膽固醇（7-DHC）的水平來(lái)調(diào)控鐵死亡敏感性的機(jī)制，提出了通過(guò)藥物調(diào)控7-DHC水平是一種有前途的治療癌癥和缺血再灌注損傷的新策略。
詳情：國(guó)內(nèi)首篇鐵死亡Nature論文：同濟(jì)大學(xué)王平團(tuán)隊(duì)揭示膽固醇前體決定鐵死亡敏感性
西湖多維動(dòng)態(tài)代謝組學(xué)核心實(shí)驗(yàn)室主任鄒貽龍博士和西湖基因組學(xué)與生物信息學(xué)核心實(shí)驗(yàn)室主任王曦博士為論文共同通訊作者，西湖實(shí)驗(yàn)室助理研究員王煜棋博士、西湖大學(xué)博士生胡鋩澤及南京市婦幼保健院/南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院曹劍醫(yī)生為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01270-4
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