宜明昂科：潛在“同類首創(chuàng)”CD47xCD20雙抗針對(duì)自免適應(yīng)癥獲批開展II期臨床

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作者：凱萊英醫(yī)藥來(lái)源：凱萊英藥聞

2024-12-02

今日，宜明昂科生物宣布，公司首款針對(duì)自免領(lǐng)域的雙抗藥物阿沐瑞芙普α (IMM0306) 用于治療狼瘡性腎炎(LN)的II期臨床研究申請(qǐng)，獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)。

宜明昂科生物

阿沐瑞芙普α是全球首個(gè)進(jìn)入臨床階段的靶向CD47 和CD20 雙特異性分子，具有潛在“同類首創(chuàng)”的作用機(jī)理。本次II期臨床獲批是公司在自身免疫疾病領(lǐng)域快速發(fā)展中取得的又一里程碑成就。

關(guān)于阿沐瑞芙普α

阿沐瑞芙普α是一種CD47xCD20雙靶點(diǎn)抗體-受體重組蛋白（mAb-Trap），由CD47 結(jié)合結(jié)構(gòu)域和ADCC 增強(qiáng)的IgG1 Fc片段組成，能夠促進(jìn)巨噬細(xì)胞充分激活和顯著提高ADCP 和ADCC 活性；該藥物擁有比靶向CD20的單抗藥物更強(qiáng)的B細(xì)胞清除作用，從而實(shí)現(xiàn)更好的治療效果。

阿沐瑞芙普α

體外實(shí)驗(yàn)表明，該藥物對(duì)B細(xì)胞殺傷效應(yīng)顯著強(qiáng)于利妥昔單抗，IMM0306 (1ug/ml)能顯著引起LN病人外周血中CD19+ B細(xì)胞的耗竭。

除LN外，公司重點(diǎn)開發(fā)的另一項(xiàng)適應(yīng)癥是B 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）；一線針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性 CD20 陽(yáng)性B-NHL患者的II 期研究顯示，在 15 名可評(píng)估療效的 R/R FL 患者中，研究者評(píng)估的 ORR 和 DCR 分別為 33.3%和 66.7%。中位隨訪時(shí)間為 5.72 個(gè)月，9 個(gè)月時(shí)的 PFS 率為 58.3%。

最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）是淋巴細(xì)胞（LYM）減少（68.8%）、血小板（PLT）減少（50.0%）、白細(xì)胞（WBC）減少（43.8%）、貧血（43.8%）和絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）減少（31.3%）。62.5% 的患者出現(xiàn)≥ 3 級(jí) TRAE。最常見的≥ 3 級(jí) TRAE 是 LYM 減少（50.0%）、PLT 減少（18.8%）、ANC 減少（18.8%）和肺炎（18.8%）。18.8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重 TRAE，均為肺炎，其中 2 例患者正在康復(fù)，1 例患者康復(fù)且無(wú)后遺癥。沒有不良事件導(dǎo)致藥物減量、停藥或死亡。

另外，針對(duì)復(fù)發(fā)或難治性 CD20 陽(yáng)性B-NHL患者的 I 期試驗(yàn)顯示，在 0.04 至 2.0 mg/kg 劑量范圍內(nèi)，IMM0306?表現(xiàn)出非線性 PK 特性，重復(fù)給藥后未觀察到明顯蓄積。ADA 分析集中納入了 46 名患者，其中只有 2 名(4.3%) 患者在 IMM0306 給藥后呈 ADA 陽(yáng)性。未觀察到 ADA 對(duì) PK、安全性和療效的顯著影響。在 1.2 mg/kg 劑量下，外周淋巴細(xì)胞上的 CD47 受體占有率已達(dá)到飽和，表明采用高劑量組 (1.2-2.0 mg/kg) 的IMM0306 耐受性良好。在 0.8-2.0 mg/kg 劑量下，B 細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速減少。首次給藥 IMM0306 后，觀察到細(xì)胞因子水平升高，但多次給藥并未刺激進(jìn)一步的細(xì)胞因子活化。根據(jù)安全性、療效、PK 和 PD 的綜合證據(jù)，RP2D 確定為 2.0 mg/kg。

關(guān)于靶向CD47xCD20雙抗

CD47是一種在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)的跨膜蛋白，它與信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白 α (SIRPα) 相互作用，并向巨噬細(xì)胞觸發(fā)“別吃我”信號(hào)，抑制吞噬作用并使腫瘤逃避免疫監(jiān)視。然而，CD47靶向治療方式的進(jìn)展受到靶點(diǎn)普遍表達(dá)的阻礙，常常導(dǎo)致藥物快速消除和包括貧血在內(nèi)的血液毒性。

研究顯示，靶向CD47 的藥物和CD20 抗體聯(lián)用具有協(xié)同治療作用，但在這種聯(lián)合療法中產(chǎn)生藥物協(xié)同作用的前提是這兩款藥物必須與同一個(gè)癌細(xì)胞結(jié)合。由于所施用的單一藥劑中只有一部分會(huì)與相同的癌細(xì)胞結(jié)合，因此每種藥劑需要有更高的劑量水平才能實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效協(xié)同效應(yīng)。雙特異性分子能與同一個(gè)細(xì)胞上共表達(dá)的兩種靶點(diǎn)結(jié)合，同時(shí)通過ADCC 增強(qiáng)的IgG1 Fc 激活免疫反應(yīng)，即使在相對(duì)較低的劑量水平下也能產(chǎn)生較強(qiáng)的協(xié)同作用。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前針對(duì)上述兩種靶點(diǎn)開發(fā)的雙抗產(chǎn)品有三種，其中BMS開發(fā)的CC-96673的另一種共靶向 CD47/CD20 的人源化IgG1 雙特異性抗體，根據(jù)2023年9月BMS官方研發(fā)開放日presentation所披露的信息，該管線已經(jīng)被移除。另一款CD47/CD20雙抗由國(guó)內(nèi)企業(yè)洛啟生物開發(fā)，目前處于臨床前的研究階段。

關(guān)于狼瘡性腎炎

狼瘡性腎炎(LN)是一種慢性、多系統(tǒng)及無(wú)法治愈的自身免疫性疾病，如不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的器官損傷、全身并發(fā)癥甚至死亡。LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最常見和嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)，研究顯示，40%~60% 狼瘡患者起病初期即患有LN，20% LN 患者確診后 10 年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎病，危害嚴(yán)重。在我國(guó)，近半數(shù)SLE患者并發(fā)LN。

狼瘡性腎炎

根據(jù)《中國(guó)狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，我國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群發(fā)病率為30.13~70.41/10萬(wàn)人，對(duì)應(yīng)SLE患者達(dá)42.2萬(wàn)-98.6萬(wàn)人。我國(guó)LN的10年腎存活率81~98%，是終末期腎臟?。‥SRD）的常見病因之一，也是導(dǎo)致SLE患者死亡的重要原因。

狼瘡性腎炎根據(jù)病理特點(diǎn)可以分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型6種類型，不同的病理分型對(duì)應(yīng)不同的治療方案。近十多年來(lái)，我國(guó)LN治療方案的選擇更加個(gè)體化，新型免疫抑制方案，尤其多靶點(diǎn)療法的推廣應(yīng)用，顯著提高了LN治療緩解率。

狼瘡性腎炎病理分型及治療

關(guān)于宜明昂科

宜明昂科于2015 年6 月在上海張江成立，是一家臨床階段的致力于開發(fā)腫瘤免疫療法的生物技術(shù)公司。公司通過自主科技創(chuàng)新，旨在通過免疫療法治療癌癥，為腫瘤患者帶來(lái)希望，并解決癌癥患者大量未被滿足的醫(yī)療需求。

宜明昂科

自成立以來(lái)，公司一共開展了Pre-A 至C 輪的6 輪融資，先后吸引了禮來(lái)亞洲基金、龍磐投資、洲嶺資本、陽(yáng)光人壽、榮昌創(chuàng)投等眾多知名專業(yè)投資方介入，總?cè)谫Y額達(dá)2.55 億美元（約合人民幣18.16 億元）。

公司尚無(wú)產(chǎn)品獲準(zhǔn)進(jìn)行商業(yè)銷售，收入來(lái)自授權(quán)許可費(fèi)、銷售細(xì)胞株及其他產(chǎn)品以及檢測(cè)服務(wù)。2023 年公司營(yíng)業(yè)收入39 萬(wàn)元，研發(fā)支出2.92 億元，歸母凈利潤(rùn)-3.79 億元，較上年同期減少虧損0.24 億元。2024 年上半年?duì)I業(yè)收入7.7 萬(wàn)元，研發(fā)支出1.19 億元，歸母凈利潤(rùn)-1.66 億元，較上年同期減少虧損507 萬(wàn)元。

公司近年來(lái)的收入及研發(fā)支出

基于對(duì)有關(guān)CD47-SIRPα 相互作用及與其他腫瘤靶點(diǎn)和免疫檢查點(diǎn)的潛在協(xié)同作用的生物學(xué)機(jī)制的全面理解，公司構(gòu)建了一個(gè)圍繞CD47 靶點(diǎn)，兼具良好安全性和有效性的差異化產(chǎn)品組合。其中，核心產(chǎn)品新一代CD47靶向分子IMM01 有三項(xiàng)3 期臨床正在推進(jìn)，此外還有多款基于CD47 的雙特異性分子，除IMM0306外，還包括IMM2902（CD47×HER2）和IMM2520（CD47×PD-L1）。