Nature Methods：鄭明月團隊開發(fā)生成式AI模型，實現蛋白質-配體復合物結構的精準預測

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作者：BW 來源：生物世界

2024-12-03

理解蛋白-配體相互作用是分子生物學和生物化學的基礎。從酶催化到信號傳導，這些相互作用構成了眾多細胞過程的核心。

理解蛋白-配體相互作用是分子生物學和生物化學的基礎。從酶催化到信號傳導，這些相互作用構成了眾多細胞過程的核心。對蛋白-配體相互作用的深入理解對基于結構的藥物設計至關重要，研究人員可以據此發(fā)現或設計與特定蛋白質結合的配體。

基于人工智能（AI）技術，我們能更精準地理解蛋白-配體相互作用，加速藥物發(fā)現的進程。人工智能與生命科學的交叉正在改變人類健康和醫(yī)學研究的格局，為疾病研究和靶向治療藥物開發(fā)開辟了新途徑。

2024年11月27日，中國科學院上海藥物研究所鄭明月團隊在 Nature Methods 期刊發(fā)表了題為：SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種基于生成式AI的蛋白-配體復合物結構預測方法——SurfDock。該方法通過利用蛋白質表面信息構建幾何擴散神經網絡，高精度自動生成配體結合構象，并已成功應用于基于結構的虛擬篩選。

SurfDock is a surface-informed diffusion generative model for reliable and accurate protein–ligand complex prediction

在這項研究中，研究團隊提出了一種新型基于蛋白表面的幾何擴散網絡——SurfDock，用于生成精準可靠的蛋白-配體復合物構象（圖1）。該模型將多種蛋白質信息（包括表面特征、殘基結構特征和預訓練序列特征）整合到表面節(jié)點的表示中，并配備了一個稱為SurfScore的內部評分模塊，通過對蛋白-配體復合物的訓練來評估構象的置信度。圖2展示了SurfDock對接的動態(tài)過程。

此外，SurfDock還整合了一個可選的基于力場的優(yōu)化步驟，進一步提升了其性能。這些創(chuàng)新設計使得SurfDock在多個基準測試中展現出優(yōu)異的對接能力，其生成構象的合理性顯著超越了現有的深度學習方法。

值得注意的是，SurfDock能夠有效地適應新的蛋白質、口袋和空（apo）結構，即使在處理高度柔性的配體時也表現出色。在實際應用中，研究團隊通過針對ALDH1B1的篩選實驗證實了SurfDock的實用價值，成功的快速篩選出七個具有新骨架的先導分子。

圖1. SurfDock 架構圖