腫瘤免疫微環(huán)境復(fù)雜而多變。在腫瘤微環(huán)境這個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)之中，免疫激活細(xì)胞和免疫抑制細(xì)胞雙方持續(xù)交戰(zhàn)，免疫激活細(xì)胞要想直搗黃龍，殺滅腫瘤細(xì)胞，必須先沖破免疫抑制細(xì)胞的阻礙。然而免疫激活細(xì)胞CD8+T持續(xù)作戰(zhàn)、疲憊不堪，體力逐漸耗竭，大部分都趨于耗竭狀態(tài)，即使兵源有所補(bǔ)充（引流淋巴結(jié)遷移至腫瘤），但因數(shù)量差異懸殊迅速敗陣。免疫抑制細(xì)胞如Treg（調(diào)節(jié)性T細(xì)胞）、MDSC（髓源性抑制細(xì)胞）等數(shù)量眾多，力量強(qiáng)大，手段多樣，持續(xù)壓制著CD8+T的功能。
如何扭轉(zhuǎn)戰(zhàn)局？常規(guī)的腫瘤蛋白藥物要么集中精力于鼓舞免疫激活細(xì)胞的士氣（阻斷PD-1/L1等抑制通路），不斷輸送兵源（細(xì)胞因子活化或使用抗體激活T細(xì)胞第一、二信號(hào)），要么直接投放針對(duì)免疫抑制細(xì)胞的武器，進(jìn)行大規(guī)模殺傷（使用抗體進(jìn)行清除或阻斷細(xì)胞向腫瘤的遷移）。
那么，能不能在對(duì)免疫抑制細(xì)胞進(jìn)行殺傷的同時(shí)將補(bǔ)給和兵源精確的投送給免疫激活細(xì)胞呢？
2024年12月2日，清華大學(xué)傅陽(yáng)心教授團(tuán)隊(duì)和中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所彭華研究員（現(xiàn)為廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室研究員）團(tuán)隊(duì)在 Nature Biomedical Engineering 期刊發(fā)表了題為：Concurrent intratumoural Treg cell depletion and CD8+ T cell expansion via a cleavable anti-4-1BB–interleukin-15 fusion protein 的研究論文。
該研究通過(guò)構(gòu)建anti-4-1BB抗體和IL-15-IL-15Rα（Super IL-15）的融合蛋白，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤浸潤(rùn)的Treg細(xì)胞特異性地清除以及對(duì)CD8+T細(xì)胞的激活，在有效增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的同時(shí)避免IL-15-IL15Rα引起的副作用。
該研究的設(shè)計(jì)理念包括：
1. 精準(zhǔn)靶向：選擇合適的靶向腫瘤內(nèi)Treg的靶點(diǎn)，利用Fc介導(dǎo)的ADCC/ADCP（抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用/抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬作用）功能對(duì)Treg進(jìn)行殺傷。
2. 補(bǔ)給選擇：選擇合適的針對(duì)CD8+T的細(xì)胞因子，避免對(duì)Treg的活化。
3. 補(bǔ)給投送：做到腫瘤內(nèi)精準(zhǔn)投送，避免補(bǔ)給在投送過(guò)程中被損壞。
4. 補(bǔ)給保護(hù)：靶向過(guò)程中避免細(xì)胞因子被損耗，確保有足夠量的補(bǔ)給到達(dá)戰(zhàn)場(chǎng)。
按照以上思路，該團(tuán)隊(duì)對(duì)融合蛋白進(jìn)行巧妙設(shè)計(jì)：
1. 選擇4-1BB作為腫瘤內(nèi)Treg的靶點(diǎn)，表達(dá)高，特異性強(qiáng)。
2. 使用具有完整功能的Fc介導(dǎo)殺傷。
3. 選擇IL-15-IL-15Rα來(lái)激活T細(xì)胞，避免IL-2對(duì)Treg的激活。
4. 因IL-15與受體（IL-2Rβ/γ）結(jié)合的部分關(guān)鍵位點(diǎn)位于IL-15的N端，通過(guò)縮短Fc與IL-15之間的距離，利用Fc的蛋白結(jié)構(gòu)阻斷IL-15與受體的結(jié)合；同時(shí)為了避免在殺傷過(guò)程中細(xì)胞因子被內(nèi)吞，在Fc與IL-15之間使用了能夠被腫瘤內(nèi)高表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶有效切割的linker多肽，實(shí)現(xiàn)融合蛋白到達(dá)腫瘤后高效釋放IL-15-IL-15Rα。
通過(guò)以上設(shè)計(jì)構(gòu)建的融合蛋白在小鼠體內(nèi)展示出清除Treg，同時(shí)激活CD8+T的雙功能特性。相比于單獨(dú)的細(xì)胞因子，融合蛋白展示出良好的安全性和有效性，為下一代融合蛋白藥物提供了全新的設(shè)計(jì)思路。
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院傅陽(yáng)心教授和中國(guó)科學(xué)院生物物理所彭華研究員（現(xiàn)廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室研究員）為論文共同通訊作者。清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士后蔡月淇和清華大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士研究生韓子龍為論文共同第一作者。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41551-024-01303-6
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