我們的身體中每天通過紅細(xì)胞生成（Erythropoiesis）過程產(chǎn)生大約2×1011個(gè)紅細(xì)胞，這也是導(dǎo)致貧血的各種血液系統(tǒng)疾病中受損的關(guān)鍵生理過程。紅系祖細(xì)胞，尤其是爆式紅系集落形成單位（BFU-E）和紅系集落形成單位（CFU-E）的供應(yīng)和功能，對(duì)紅細(xì)胞的生成至關(guān)重要。
促紅細(xì)胞生成素（EPO）支持CFU-E的存活和分化，是治療貧血，尤其是慢性腎臟疾病的常用治療方法。然而，在祖細(xì)胞缺乏的情況下，包括溶血、膿毒癥或遺傳性骨髓衰竭疾病（例如先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血）引起的貧血，其效果有限。
靶向BFU-E細(xì)胞增強(qiáng)其自我更新已成為治療EPO抵抗性貧血的一種有前景的方法。糖皮質(zhì)激素、HIF-PHD抑制劑、TGF-β抑制劑和PPARα激動(dòng)劑等藥物可以調(diào)節(jié)BFU-E的增殖，但并不能解決所有類型的貧血。因此，進(jìn)一步了解BFU-E自我更新的分子機(jī)制對(duì)于開發(fā)EPO抵抗性貧血的有效療法至關(guān)重要。
2024年12月2日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院李湘盈研究員、西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院高曉飛研究員、浙江省人民醫(yī)院童向民教授等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：BRAF inhibitors enhance erythropoiesis and treat anemia through paradoxical activation of MAPK signaling 的研究論文。
該研究表明，癌癥治療藥物BRAF抑制劑（BRAFi）通過激活MAPK信號(hào)通路，增強(qiáng)紅細(xì)胞生成以及治療貧血。
細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路是哺乳動(dòng)物細(xì)胞增殖、存活和分化不可或缺的，并顯著影響紅細(xì)胞生成。該通路的激活是由細(xì)胞因子（例如EPO）和干細(xì)胞因子（SCF）介導(dǎo)的，它們與各自的受體（EPOR和KIT）結(jié)合，啟動(dòng)下游信號(hào)過程。
SCF-KIT相互作用對(duì)紅系祖細(xì)胞的增殖至關(guān)重要，而EPO-EPOR信號(hào)通路對(duì)晚期祖細(xì)胞和紅系祖細(xì)胞的存活和成熟至關(guān)重要。SCF和EPO協(xié)同激活下游關(guān)鍵信號(hào)通路，調(diào)控紅系發(fā)育。紅細(xì)胞生成從自我更新到分化的轉(zhuǎn)變需要KIT介導(dǎo)的ERK/MAPK信號(hào)通路的下降，這與細(xì)胞增殖能力下降相吻合，這一觀點(diǎn)也得到了最近蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化信號(hào)通路研究的支持。
ERK/MAPK通路的突變發(fā)生于約30%的癌癥之中，約7%表現(xiàn)為BRAF基因突變，其中90%是BRAFV600E突變，該突變導(dǎo)致ERK/MAPK信號(hào)通路的組成型激活，這種情況見于多種癌癥類型，包括黑色素瘤、甲狀腺癌和結(jié)直腸癌。在造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞（HSPC）中，BRAFV600E突變破壞了正常的造血和紅細(xì)胞生成，導(dǎo)致毛細(xì)胞白血?。℉CL）和朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）等疾病。
為了發(fā)現(xiàn)新的促紅細(xì)胞生成藥物，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種使用原代人造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞（HSPC）的篩選系統(tǒng)。
結(jié)果顯示，通常用來治療BRAFV600E突變的黑色素瘤的BRAF抑制劑（BRAFi）可以通過暫時(shí)延遲紅系分化而有效促進(jìn)祖細(xì)胞增殖和紅細(xì)胞生成，值得注意的是，即使在細(xì)胞因子限制的條件下和先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（DBA）患者樣本中，BRAFi也顯示出顯著的療效。
從機(jī)制上來說，BRAFi在BRAFV600E突變細(xì)胞中抑制MAPK級(jí)聯(lián)，而在野生型BRAF細(xì)胞中，卻相反地發(fā)揮了放大作用，有效地增強(qiáng)了MAPK級(jí)聯(lián)，促進(jìn)了MAPK激活。此外，致癌性的BRAFV600E突變通過AP-1的過度激活破壞造血和紅細(xì)胞生成，而BRAFi對(duì)HSPC的自我更新和分化影響很小。
在體外實(shí)驗(yàn)中，BRAFi增強(qiáng)了免疫缺陷小鼠模型以及各種貧血小鼠模型（包括Rpl11單倍劑量不足的DBA小鼠模型）的造血和紅細(xì)胞生成，顯示出穩(wěn)健的效果。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，BRAFi可在嚴(yán)重免疫缺陷小鼠模型中增強(qiáng)人類造血和紅細(xì)胞生成，并在Rpl11單倍劑量不足的DBA小鼠模型以及其他貧血模型中緩解貧血癥狀。
這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了MAPK通路在造血中的作用，并將BRAFi作為改善造血重建和治療貧血（包括DBA）的有前景的治療選擇。該研究強(qiáng)調(diào)了BRAFi是一種潛在的治療候選藥物，可促進(jìn)貧血的恢復(fù)或促進(jìn)體外紅細(xì)胞生成。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-024-02033-6
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