2024年5月9日，谷歌DeepMind團隊在 Nature 期刊發(fā)表論文【1】，推出了AlphaFold2的全面升級版——AlphaFold3。
相比AlphaFold2對單個蛋白質(zhì)結(jié)構的精準預測，AlphaFold3能夠高準確性預測蛋白質(zhì)與各種生物分子相互作用的結(jié)構。這一最新模型能夠預測含有蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫內(nèi)幾乎所有分子類型的復合物的結(jié)構，包括配體（小分子）、蛋白質(zhì)、核酸（DNA和RNA）如何聚集在一起并相互作用，以及預測翻譯后修飾和離子對這些分子系統(tǒng)的結(jié)構影響，從而幫助我們在原子水平上精確地觀察生物分子系統(tǒng)的結(jié)構。
2024年11月11日，DeepMind宣布將AlphaFold3正式開源，科學家們可以下載其底層代碼，并將其應用于非商業(yè)領域。
2024年12月6日，中國科學院上海藥物所徐華強團隊（博士生何欣恒、助理研究員李俊睿、博士生沈詩怡為共同第一作者）在Acta Pharmacol Sin期刊發(fā)表了題為：AlphaFold3 versus experimental structures: assessment of the accuracy in ligand-bound G protein-coupled receptors 的研究論文【2】。
該研究全面評估了AlphaFold3預測配體結(jié)合G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR-配體復合物）的結(jié)構的準確性，包括整體結(jié)構的準確性、口袋預測能力、復合物預測能力和可變區(qū)預測效果，結(jié)果顯示，AlphaFold3相比AlphaFold2有所提升，但預測結(jié)構與實驗確定結(jié)構相比仍然存在很多差距。
這項研究強調(diào)了即使在用于了AI結(jié)構預測工具的情況下，通過實驗確定結(jié)構仍是必不可少的，這項研究也為未來在計算模型中改進蛋白質(zhì)-配體相互作用預測提供了方向。
G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是重要的藥物靶點，參與許多生理過程，但由于其固有的靈活性以及與不同的配體相互作用，許多結(jié)構仍未解決。
在這項最新研究中，許華強團隊系統(tǒng)地評估了AlphaFold3預測的GPCR結(jié)構與通過實驗確定的結(jié)構相比的準確性，主要關注GPCR-配體結(jié)合狀態(tài)。
AlphaFold3預測結(jié)構和實驗結(jié)構的整體對比
結(jié)果顯示，雖然AlphaFold3在預測整體GPCR骨架結(jié)構方面比AlphaFold2表現(xiàn)出更好的性能，但在配體（尤其是離子、多肽和蛋白質(zhì)）結(jié)合方面，預測結(jié)果與實驗結(jié)果之間仍然存在顯著差異。該研究還評估了預測結(jié)構在各種配體類型中的準確性，量化了結(jié)合口袋幾何形狀和配體方向的偏差。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了在配體結(jié)合GPCR結(jié)構的計算預測方面存在的特殊挑戰(zhàn)。
這些局限性限制了AlphaFold3在GPCR的功能研究和基于結(jié)構的藥物設計中的應用，因為無論功能研究還是藥物設計，GPCR-配體相互作用的高分辨率細節(jié)至關重要。
總的來說，該研究為在GPCR研究中使用AlphaFold3的研究人員提供了有價值的見解，強調(diào)了基于實驗的結(jié)構確定的必要性，并為未來在計算模型中改進蛋白質(zhì)-配體相互作用預測提供了方向。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07487-w
2. https://www.nature.com/articles/s41401-024-01429-y
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