近日（12月4日），Merus的HER2/HER3雙抗Zenocutuzumab獲得FDA加速批準(zhǔn)其上市，用于治療神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1融合非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC) /胰腺導(dǎo)管腺癌 (PDAC) 患者，商品名為Bizengri。
Zenocutuzumab是全球首個(gè)獲批的HER3靶向藥，也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)NRG1+PDAC和NSCLC的新療法。
延期后仍如期獲批
Zenocutuzumab是一種HER2/HER3雙特異性抗體，可與表達(dá)在細(xì)胞表面（包括腫瘤細(xì)胞）的HER2和HER3的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，抑制HER2與HER3形成二聚體并阻止NRG1與HER3的結(jié)合。通過(guò)減少細(xì)胞增殖及PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路傳導(dǎo)發(fā)揮作用。此外，Zenocutuzumab還能介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞毒性（ADCC）作用。
Zenocutuzumab的獲批是基于一項(xiàng)多中心、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)eNRGy，該項(xiàng)臨床招募了晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性NRG1+PDAC/NRG1+NSCLC患者。
在NRG1+PDAC（n=30）患者中，Zenocutuzumab的總緩解率為40%，緩解持續(xù)時(shí)間為3.7個(gè)月至16.6個(gè)月。NRG1+NSCLC患者（n=64）的總緩解率為33%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為7.4個(gè)月。
事實(shí)上，zenocutuzumab的上市申請(qǐng)此前因CMC問(wèn)題遭到了FDA延期，在2024年11月5日，F(xiàn)DA將zenocutuzumab的PDUFA目標(biāo)日期延長(zhǎng)了3個(gè)月，至2025年2月4日，原來(lái)的PDUFA日期是2024年11月4日。
不過(guò)，Merus應(yīng)該是很快就解決了CMC方面的顧慮，使得FDA仍然還是在原PDUFA日期前完成了審查。
不太平的HER3-ADC
HER3是HER家族成員，自1989年發(fā)現(xiàn)以來(lái)已超過(guò)30年。研究發(fā)現(xiàn)，HER3在多個(gè)癌種中呈現(xiàn)高表達(dá)，并且與腫瘤轉(zhuǎn)移和疾病進(jìn)展密切相關(guān)，是一個(gè)潛力腫瘤靶點(diǎn)。
不過(guò)，由于其細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性極弱，HER3的成藥性一直是個(gè)難題，靶向HER3單抗的開(kāi)發(fā)基本上都以失敗告終，這也為HER3靶向藥的開(kāi)發(fā)蒙上了一層陰影，但是隨著ADC、雙抗等新技術(shù)成熟，HER3的成藥性已大大提高。
事實(shí)上，如果審批順利，搶先拿下首個(gè)HER3靶向藥的應(yīng)該是第一三共/默沙東的HER3-DXd。
在2023年12月22日，F(xiàn)DA基于II期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（HERTHENA-Lung01），受理了HER3-DXd的上市申請(qǐng)，并授予了優(yōu)先審評(píng)，PDUFA日期定于2024年6月26日。
不過(guò)因?yàn)榈谌缴a(chǎn)設(shè)施問(wèn)題，F(xiàn)DA在這一天向第一三共/默沙東發(fā)出了完整回復(fù)函（CRL)，暫時(shí)拒絕批準(zhǔn)上市。
此外，在2024年6月17日，BioNTech/宜聯(lián)生物HER3 ADC（YL202/BNT326）的部分I期臨床試驗(yàn)遭到了FDA擱置，原因是擔(dān)憂該藥物在較高劑量下可能給受試者帶來(lái)顯著的風(fēng)險(xiǎn)。在2024年8月19日，YL202又獲得了FDA的解除。
參考出處
https://www.globenewswire.com/news-release/2024/12/04/2991955/37568/en/Merus-Announces-FDA-Approval-of-BIZENGRI-zenocutuzumab-zbco-for-NRG1-Pancreatic-Adenocarcinoma-and-NRG1-Non-Small-Cell-Lung-Cancer-NSCLC-Based-on-Safety-and-Efficacy-Data-From-the-.html
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