癌癥是人類死亡的主要原因之一，而衰老是生物體走向死亡的表現之一，這兩者之間是否有著神奇的聯系？
事實上，長久以來，癌癥認為是一種衰老相關疾病，因為癌癥發(fā)病率通常隨著年齡的增長而穩(wěn)步上升。
然而，2024年12月4日，一項發(fā)表于 Nature 的最新研究卻表明，衰老對于癌癥發(fā)生更像是一把“雙刃劍”。這篇論文來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心（MSK）的 Tuomas Tammela 教授團隊（博士后壯雪倩為第一作者），論文題為：Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis.
該研究表明，在衰老的早期，癌癥的發(fā)病率會提高；但在衰老后期，衰老的基因組調控導致細胞干性下降，反而會抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展。其中，與鐵相關的細胞分子機制發(fā)揮著關鍵作用，這些發(fā)現或將有助于開發(fā)一種全新的預防和治療癌癥的新策略。
癌癥和衰老在人類身上有共同的特征，包括DNA損傷、代謝變化和慢性炎癥等等。隨著年齡的增長，人體細胞會逐漸積累促進癌癥的“驅動”突變。這些基因變化促進腫瘤的形成和癌細胞向遠處器官的遷移，并最終導致死亡。
然而，衰老并非一直促進癌癥的發(fā)生，當一個人達到80-85歲時，我們會觀察到相反的趨勢，即衰老與較低的癌癥發(fā)展傾向有關。但這背后的分子機制一直未被揭示。
在這項最新研究中，為了探究癌癥發(fā)病率隨年齡先增后減的具體原因，研究團隊對肺腺癌小鼠模型進行了探索。肺腺癌是一種常見的肺癌類型，約占全球所有癌癥死亡人數的7%。
研究團隊將驅動突變引入肺泡結構的干細胞中，稱為AT2細胞。這些細胞還可以幫助組織在受傷后再生，并且是導致人類肺腺癌發(fā)展的細胞類型。為了誘導腫瘤，研究團隊對原癌基因KRAS進行了G12D突變（KRASG12D），并敲除了抑癌基因p53。
令人驚訝的是，與攜帶上述突變的年輕小鼠相比，攜帶這些突變的老年小鼠的存活率更高，肺腫瘤的發(fā)生率降低，這表明AT2細胞的腫瘤促進潛力隨著年齡的增長反而下降了。此外，對分離的AT2細胞的進一步分析表明，干細胞在衰老過程中會發(fā)生基因組變化，這會導致細胞干性的喪失。更簡單的說，這些細胞喪失了產生腫瘤的能力。
研究團隊進一步探究了衰老AT2細胞干性喪失和腫瘤形成潛力的分子基礎。他們使用單細胞mRNA測序來評估基因表達水平，發(fā)現衰老的和年輕的AT2細胞之間存在顯著差異。例如，核蛋白轉錄調控因子1（Nupr1）在衰老的AT2細胞中高表達。Nupr1激活特定基因的表達，其中一些基因參與鐵水平調節(jié)，包括鐵螯合蛋白脂鈣素-2（Lcn2）。因此，與年輕的AT2細胞相比，在衰老的AT2細胞中，鐵的可用性降低。
進一步的研究表明，敲除Nupr1基因恢復了老年小鼠的腫瘤進展，這證明了Nupr1的激活表達抑制了衰老的AT2細胞形成腫瘤的能力。在體外細胞實驗中，在細胞培養(yǎng)基中添加鐵螯合劑時，同樣抑制了腫瘤形成；相反，重新補充鐵又恢復了腫瘤組織的形成。
這些正反相互印證的結果表明，鐵促進了年輕的AT2干細胞形成腫瘤，而衰老的AT2細胞因為鐵缺乏而抑制了細胞干性，因此無法形成腫瘤。
值得一提的是，鐵死亡（Ferroptosis ）是一種鐵依賴性的，區(qū)別于細胞凋亡、自噬和焦亡的新型細胞程序性死亡方式，同時也是近年來的研究熱門領域。因此，衰老和年輕的AT2細胞中鐵可用性的差異促使研究團隊進一步探究了鐵死亡是否在其中發(fā)揮了關鍵作用。
研究團隊發(fā)現，衰老的AT2細胞對鐵死亡具有抵抗力，而年輕的AT2細胞則十分敏感。論文第一作者壯雪倩博士表示，這說明細胞的生物學特性隨著年齡的增長而變化，其對藥物的敏感性也隨之變化。
此外，該研究還發(fā)現，衰老相關的特定增強子位點的DNA低甲基化修飾與NUPR1表達增加相關，這些發(fā)現為衰老AT2細胞中Nupr1和Lcn2表達升高提供了細胞和分子機制層面上的證據。在年輕的AT2細胞中，通過藥物抑制或基因抑制DNA甲基化酶，將導致其基因表達譜與衰老的AT2細胞相似。
研究團隊表示，在COVID-19大流行之后，數百萬被感染的人群未從肺部損傷中恢復過來，而這項研究表明，補充鐵可以幫助肺再生，或許是一種潛在的康復療法。此外，這些結果還表明，在癌癥預防方面，年輕人可能比老年人更危險，在年輕時注意防范尼 古丁、紫外線照射以及其他明顯的致癌物質可能對預防癌癥至關重要。
總的來說，這項發(fā)表于 Nature 的研究表明，衰老對于癌癥發(fā)生更像是一把“雙刃劍”：一方面，衰老的個體積累了更多的促進癌癥的“驅動”突變；另一方面，衰老通過降低鐵的可用性來抑制腫瘤干細胞的細胞干性來阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
論文第一作者壯雪倩博士表示，隨著年齡的增長，人們更可能患上癌癥，但與許多類型的癌癥一樣，大多數人在70歲左右被診斷出肺癌，而一旦到了80或85歲，其發(fā)病率又開始下降。而這項研究有助于揭開背后的原因——衰老細胞失去了更新能力，因此也就失去了在癌癥中發(fā)生的失控生長。
這些研究結果指導了癌癥臨床管理和再生醫(yī)學的治療途徑。例如，鐵死亡相關的腫瘤療法可能在年輕人中比老年人更有效。此外，這項研究還提出了一個新問題——是否可以調控鐵的可用性以降低患癌癥的風險或促進長壽？這有待在其他癌癥類型、其他實驗模型以及臨床試驗中進行進一步驗證。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08285-0
https://www.nature.com/articles/d41586-024-03721-7
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