作為繼小分子、大分子靶向療法之后的新一代精準(zhǔn)療法，細(xì)胞與基因治療（CGT）為腫瘤、罕見(jiàn)病、慢性病及其他難治性疾病提供了新的治療理念和手段，展現(xiàn)出了巨大的潛力和市場(chǎng)前景，生物醫(yī)藥技術(shù)資本競(jìng)相投資。

       全球CGT市場(chǎng)自2015年以來(lái)便呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。根據(jù)美國(guó)基因與細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASGCT）發(fā)布的"Gene, Cell, + RNA Therapy Landscape Report: Q1 2024 Quarterly Data Report"報(bào)告顯示，2017年至2019年共有5種CGT療法獲批，2020年至2022年共有13種CGT療法獲批，而2023年到2025年間，預(yù)計(jì)有30種CGT項(xiàng)目將接受FDA審查。

       由此可見(jiàn)，細(xì)胞與基因療法項(xiàng)目層出不窮，且以翻倍的趨勢(shì)增長(zhǎng)。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)到2025年，全球細(xì)胞基因治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到近305.4億美元。

       工藝復(fù)雜性帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)

       新興行業(yè)總是會(huì)遇到生產(chǎn)方面的難題，盡管CGT技術(shù)前景光明，但其加速崛起也給中小型CGT公司帶來(lái)了一系列的挑戰(zhàn)，呈現(xiàn)出一些獨(dú)特的復(fù)雜性。

       ● 保持無(wú)菌性

       保持無(wú)菌性對(duì)生物制藥非常關(guān)鍵，同樣對(duì)CGT工藝也是如此。經(jīng)過(guò)10天、20天或者更長(zhǎng)的生產(chǎn)周期后，細(xì)胞治療產(chǎn)品或者基因治療產(chǎn)品需要確保從開(kāi)始到最終工藝完成均沒(méi)有任何污染問(wèn)題。

       2023年8月25日推出的新版歐盟GMP法規(guī)附錄一中的無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)對(duì)無(wú)菌產(chǎn)品及其控制要求最為嚴(yán)格，明確需從廠房設(shè)施、設(shè)備、工藝、物料、檢測(cè)及環(huán)境監(jiān)測(cè)等方面進(jìn)行整體評(píng)估和污染控制。無(wú)菌性貫穿整個(gè)工藝流程，無(wú)菌保證失敗意味著CGT產(chǎn)品生產(chǎn)失敗，最終將導(dǎo)致無(wú)法及時(shí)提供符合質(zhì)量要求的藥品給患者。

       ● 耐受腐蝕性化學(xué)品和防凍劑

       使用更廣泛的刺激性化學(xué)品和冷凍保護(hù)劑。介質(zhì)、試劑、二甲基亞砜（DMSO）等冷凍保護(hù)劑在實(shí)現(xiàn)最終藥物產(chǎn)品中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但也可能對(duì)任何成分都極為有害。了解任何組分與流體的相互作用對(duì)于認(rèn)識(shí)和理解都很重要。

       ● 一次性系統(tǒng)的超低溫要求

       在CGT產(chǎn)品的儲(chǔ)存和運(yùn)輸過(guò)程中，低至-190℃的溫度并不罕見(jiàn)。可耐超低溫的工藝組件對(duì)于細(xì)胞和基因治療至關(guān)重要，如凍存袋、管路、連接器等等，因?yàn)樗鼈冊(cè)试S在不改變其遺傳或細(xì)胞內(nèi)容物的情況下保存、儲(chǔ)存和運(yùn)輸細(xì)胞和基因產(chǎn)物。

       ● 與常用材料的兼容性

       以管路為例，管路材質(zhì)非常廣泛，例如PVC、硅膠、特氟龍、熱塑管等等，不同材料的軟管連接某個(gè)連接器時(shí)，這些材料之間是否會(huì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)很重要。所以在一次性耗材系統(tǒng)中，不同組件之間需要相互兼容。

       無(wú)菌流體傳輸為CGT保駕護(hù)航

       在沒(méi)有或有限的無(wú)菌過(guò)濾機(jī)會(huì)的過(guò)程中，保持無(wú)菌環(huán)境是CGT工藝中極為重要的要求。在整個(gè)生產(chǎn)流程中，一些上下游的工藝步驟需要通過(guò)無(wú)菌的方式連接起來(lái)。目前，較為常見(jiàn)的流體無(wú)菌傳輸方案有三種：生物安全柜、軟管焊接、無(wú)菌連接器。

       眾所周知，在工藝研發(fā)階段非常的普遍的生物安全柜以及軟管焊接都需要額外的設(shè)備投入。生物安全柜作為一種開(kāi)放式系統(tǒng)，不適用于商業(yè)化生產(chǎn)的規(guī)?；に?，更適用于研發(fā)階段小體積的流體傳輸操作，其無(wú)菌性更依賴操作人員的熟練程度。而管路焊接步驟繁瑣，效率低下，多次焊接可長(zhǎng)達(dá)30分鐘，且購(gòu)買、校準(zhǔn)、驗(yàn)證和維護(hù)每臺(tái)焊管機(jī)至少需要15,000美元，總擁有成本非常昂貴。

       而無(wú)菌連接器的方式對(duì)環(huán)境沒(méi)有任何要求，卻能創(chuàng)建封閉系統(tǒng)，從而增強(qiáng)工藝安全性，是一種更簡(jiǎn)單、更一致、可重復(fù)的解決方案。其速度比管路焊接快4-6倍，節(jié)省80%-90%的人工成本，同時(shí)簡(jiǎn)化無(wú)菌連接流程。綜合考量固定設(shè)備、驗(yàn)證以及污染風(fēng)險(xiǎn)的成本，無(wú)菌連接器的高性價(jià)比變足以呈現(xiàn)。

       目前在生物制藥領(lǐng)域，無(wú)菌連接器被廣泛接受并使用。一項(xiàng)有針對(duì)性的調(diào)查受訪者傾向于選擇哪種方法來(lái)滿足連接需求，52%的受訪者選擇了無(wú)菌式接頭。在某細(xì)胞治療的項(xiàng)目中，CGT生產(chǎn)商評(píng)估管路焊接以及無(wú)菌連接器方案后，最終選擇CPC作為其管路組件的供應(yīng)商，利用無(wú)菌連接器小體積的優(yōu)勢(shì)，成功解決了機(jī)械臂精準(zhǔn)抓取的難題，實(shí)現(xiàn)了全工藝的自動(dòng)化無(wú)菌操作。

       小組件的大有可為

       低溫冷凍對(duì)治療的可行性和靈活性的要求越來(lái)越高。傳統(tǒng)意義上，-80℃是冰凍的極限。而如今，無(wú)論是運(yùn)輸、細(xì)胞健康，還是保質(zhì)期所需，降低到-150°C到-190°C之間的蒸發(fā)液氮溫度愈發(fā)普遍。

       一般而言，杜瓦瓶、冷凍箱或平板冷凍是冷凍治療的主要機(jī)制。但需要注意的是，選擇無(wú)菌連接器方案時(shí)，連接器如何與冷凍技術(shù)相匹配便是首要考慮的問(wèn)題，這也意味著連接器的尺寸和流道很重要，例如針對(duì)小體積流體的傳輸，CPC新型的無(wú)菌連接器能適配從1/8英寸到1/16英寸內(nèi)徑的管路。

       其次，將連接器、軟管和凍存袋放到液氮溫度環(huán)境下時(shí)，非常考驗(yàn)一次性耗材組件的材質(zhì)，是否適用于凍存系統(tǒng)的快速降溫和升溫，且不會(huì)和產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。CPC作為一個(gè)負(fù)責(zé)任的一次耗材供應(yīng)商，更關(guān)注無(wú)菌連接器和袋體的連接情況、跌落測(cè)試以及凍存下的連接測(cè)試等等，確保組件滿足一次性系統(tǒng)的超低溫要求和整體的時(shí)效期。

       此外，系統(tǒng)的組件與流體和細(xì)胞兼容同樣至關(guān)重要。選擇合適的材料，包括構(gòu)成流動(dòng)路徑的材料、直接與細(xì)胞接觸的材料等等。組件供應(yīng)商不僅需要關(guān)注和CGT制造商產(chǎn)品組分的化學(xué)兼容性，也需要驗(yàn)證不同材料之間的化學(xué)兼容性，避免料液和接觸料液的耗材表面以及不同組件和料液同時(shí)接觸后發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。

       所有一次性耗材的供應(yīng)商，包括連接器、軟管、袋體等等，任何接觸了CGT產(chǎn)品的組件，都必須進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。CGT制備工藝的獨(dú)特性，特別是針對(duì)患者的產(chǎn)品，一次性技術(shù)(SUT)尤為重要。挑戰(zhàn)不僅在于其工藝的復(fù)雜性，更關(guān)鍵的是在工藝流程簡(jiǎn)化的同時(shí)保持一致性和靈活性，因此用于每個(gè)工藝的連接組件質(zhì)量非常關(guān)鍵，發(fā)揮著舉足輕重的作用。

       關(guān)于CPC

       CPC (Colder Products Company) 是為電子產(chǎn)品液體冷卻、生命科學(xué)、生物制藥、工業(yè)和化學(xué)品處理市場(chǎng)提供快速插拔接頭、普通接頭和連接器的前沿供應(yīng)商。CPC是都福公司 (NYSE: DOV) 旗下運(yùn)營(yíng)實(shí)體。如需免費(fèi)產(chǎn)品目錄或更多信息，請(qǐng)聯(lián)系：cpcworldwide.com。CPC、Colder Products、Colder Products Company、Everis 以及 Dover 是在美國(guó)專利商標(biāo)局注冊(cè)的商標(biāo)。