年末將至，拜登政府執(zhí)掌的FDA也瀕臨尾聲，領(lǐng)導(dǎo)人離職基本上是鐵板釘釘?shù)模谶@一年關(guān)到來(lái)之前，仍然有許多款新藥將要在今年年內(nèi)沖刺上市。外媒Biospace列舉了這幾款新藥，本文將對(duì)這幾款新藥做簡(jiǎn)單解析。

       Ionis的新收入olezarsen

       今年以來(lái)Ionis的收入不佳，主要問(wèn)題來(lái)自于SMA藥物SPINRAZA承受著來(lái)自Zolgensma等藥物的巨大競(jìng)爭(zhēng)壓力，而APOC ASO藥物olezarsen就能成為該公司創(chuàng)收新來(lái)源。

       該藥物主要針對(duì)一種叫做家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）的罕見(jiàn)病，F(xiàn)CS患者脂蛋白脂肪酶功能異常，無(wú)法分解脂蛋白APOC-III，而APOC-III過(guò)多就會(huì)影響甘油三酯水平，患者從而面臨急性胰腺炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，甚至于腦卒中等問(wèn)題。olezarsen通過(guò)減少參與甘油三酯代謝的apoC-III蛋白的產(chǎn)生，解決了FCS的核心病因。

       目前來(lái)看，該藥物獲批的概率較高，此前III期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，降甘油三酯達(dá)53%，PDUFA日定在了12月19日。

       有可能再次失敗的Sotagliflozin

       Sotagliflozin（索格列凈）是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT1和SGLT2的雙效口服抑制劑，由Lexicon開發(fā)。早先該藥物在美國(guó)已有心衰適應(yīng)癥上市，而在歐盟也曾作為I型糖尿病的胰島素輔助療法上市，而此次定在20日的PDUFA是用來(lái)裁決歐盟的同款適應(yīng)癥能否在美國(guó)獲批。

       盡管該適應(yīng)癥曾在歐洲上市的事實(shí)讓該適應(yīng)癥在美國(guó)上市看起來(lái)很有希望，但實(shí)際情況往往出人意料。2019年時(shí)，該公司收到了FDA的CRL，原因在于FDA擔(dān)心同時(shí)使用胰島素和索格列凈的患者發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)。在這一顧慮下，授權(quán)合作伙伴Guidehouse Germany GmbH出于商業(yè)原因，選擇了“退貨”，并在歐洲撤市。

       實(shí)際上，這一擔(dān)憂有一定道理。

       索格列凈作為一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，機(jī)制上是通過(guò)抑制腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收來(lái)增加尿糖排泄，從而降低血糖水平。然而，這種機(jī)制可能導(dǎo)致體內(nèi)胰島素需求減少，因?yàn)椴糠制咸烟潜恢苯訌哪蛑信懦?，而不是被身體吸收和利用。當(dāng)胰島素供應(yīng)不足或身體對(duì)胰島素的反應(yīng)減弱時(shí)，就可能發(fā)生酮癥酸中毒。

       具體從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，F(xiàn)DA就會(huì)著力關(guān)注患者的腎臟功能數(shù)據(jù)，畢竟這會(huì)反映丙酮酸中毒的嚴(yán)重程度，早先FDA找來(lái)的外部專家也認(rèn)為此適應(yīng)癥中的風(fēng)險(xiǎn)-效益特征存在不確定性，他希望看到該藥物的更多數(shù)據(jù)，尤其是在輕度或早期腎臟損傷患者中的數(shù)據(jù)。

       第一個(gè)長(zhǎng)效GLP-2？

       去年時(shí)，Zealand Pharma提交了長(zhǎng)效GLP-2激動(dòng)劑glepaglutide的上市申請(qǐng)，如今在22日，glepaglutide將迎來(lái)審判，這或許會(huì)標(biāo)志著首 款長(zhǎng)效GLP-2激動(dòng)劑的上市。

       GLP-2是人體腸道L型細(xì)胞分泌的一種腸道激素，在體內(nèi)具有促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖和小腸絨毛增生的作用。因此，臨床上相關(guān)治療藥物主要被用于短腸綜合癥和過(guò)敏性腸炎。目前唯一一款上市的GLP-2類似物是武田的Teduglutide（替度魯肽）。

       而替度魯肽則是一款短效GLP-2激動(dòng)劑，glepaglutide穩(wěn)定狀態(tài)下的有效半衰期約為88小時(shí)，而替度魯肽半衰期約為1.3~3小時(shí)，顯著短于glepaglutide，需要頻繁治療維持效果，因此glepaglutide的上市可能會(huì)改變GLP-2的市場(chǎng)格局。

       罕見(jiàn)病新藥Imcivree試圖拓寬使用人群

       Rhythm Pharmaceuticals正提議將其注射藥物Imcivree（setmelanotide）的標(biāo)簽擴(kuò)展至患有特定遺傳型肥胖的2歲及以上兒童。FDA預(yù)計(jì)將于12月26日公布其裁決。

       Imcivree是一種黑皮素4受體激動(dòng)劑，于2020年獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療6歲及以上因前阿黑皮素原（POMC）肽、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 1型（PCSK1）酶或瘦素受體（LEPR）缺陷導(dǎo)致的單基因或綜合征型肥胖患者的慢性體重管理。2022年6月，Rhythm再次為Imcivree贏得FDA批準(zhǔn)，此次是針對(duì)巴德-畢德?tīng)柧C合征（BBS），這是一種同樣以肥胖為特征的遺傳性疾病。

       然而，目前Imcivree在美國(guó)僅適用于6歲及以上患者。Rhythm此次標(biāo)簽擴(kuò)展的申請(qǐng)得到了一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的III期研究的支持，該研究涉及12名因雙等位基因POMC/PCSK1或LEPR缺陷或臨床診斷為BBS的肥胖兒童患者。數(shù)據(jù)顯示，Imcivree使這些患者的體重指數(shù)平均降低了18.4%。

       之前因?yàn)橹圃靻?wèn)題收到了CRL，現(xiàn)在加入內(nèi)卷

       2023年12月時(shí)，Checkpoint Therapeutics的PD-L1抗體Cosibelimab因?yàn)榈谌胶贤M織（CMO）的制造問(wèn)題而被FDA發(fā)了CRL，不過(guò)CRL中并沒(méi)有提及Cosibelimab有什么臨床數(shù)據(jù)和安全性問(wèn)題。

       因此，Cosibelimab這次成功上市的概率應(yīng)該是很高的，對(duì)于Checkpoint Therapeutics來(lái)說(shuō)，可能問(wèn)題是如何應(yīng)對(duì)之后需要面臨的內(nèi)卷市場(chǎng)。

       罕見(jiàn)病標(biāo)準(zhǔn)治療的正名？

       FDA將于12月28日之前公布其對(duì)Mirum Pharmaceuticals公司口服候選藥物chenodiol（口服型鵝去氧膽酸）用于治療罕見(jiàn)代謝病——腦腱黃瘤病（CTX）的決定。

       CTX由CYP27A1基因突變引起，是一種漸進(jìn)性且常被誤診的膽固醇代謝障礙疾病。由于CYP27A1編碼編碼固醇27-羥化酶基因，該基因突變會(huì)導(dǎo)致固醇27-羥化酶酶功能失調(diào)。

       而固醇27-羥化酶缺乏會(huì)導(dǎo)致膽固醇合成膽汁酸受阻，引起不同組織膽固醇代謝障礙。由于體內(nèi)沉積的膽甾烷醇和膽固醇具有神經(jīng)毒性作用，最終會(huì)對(duì)中樞-周圍神經(jīng)系統(tǒng)造成廣泛損害。

       由于這種病經(jīng)常容易被誤診，發(fā)病率也比較低，這就導(dǎo)致了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象：

       盡管chenodiol被視為是這種疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，但是一直以來(lái)chenodiol就因?yàn)槿狈εR床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在30多年來(lái)沒(méi)有獲得批準(zhǔn)。

       現(xiàn)在新的監(jiān)管申請(qǐng)得到了III期RESTORE試驗(yàn)數(shù)據(jù)（13名患者）的支持，該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)chenodiol可以顯著降低患者體內(nèi)膽汁醇水平，同時(shí)改善血清膽甾烷醇濃度。

       O藥皮下劑型擴(kuò)展

       BMS現(xiàn)在在力推O藥的皮下注射劑型，F(xiàn)DA預(yù)計(jì)將于 12 月 29 日宣布其審批結(jié)果。

       如果獲得批準(zhǔn)，O藥屆時(shí)將成為第一款皮下注射的 PD-1 療法，這會(huì)在PD-1市場(chǎng)內(nèi)的激烈競(jìng)爭(zhēng)中領(lǐng)先于對(duì)手K藥。

       罕見(jiàn)病的新選擇：crinecerfont

       先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）是一組常染色體隱性遺傳性疾病，主要由21-羥化酶等酶的缺乏引起，導(dǎo)致腎上腺無(wú)法正常合成皮質(zhì)醇等生命所需的激素。這種酶的缺乏還導(dǎo)致促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和腎上腺雄激素的過(guò)量產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)一系列臨床癥狀，如電解質(zhì)失衡、脫水、雄激素過(guò)量等。

       目前該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療就是打糖皮質(zhì)激素，然而激素打多了可能導(dǎo)致類固醇過(guò)量、骨質(zhì)疏松和糖尿病等并發(fā)癥。Neurocrine 公司開發(fā)的crinecerfont是一種 CRF1 拮抗劑。

       CRF1是腦垂體中調(diào)節(jié)ACTH分泌的關(guān)鍵受體。通過(guò)拮抗CRF1受體，Crinecerfont能夠降低ACTH的水平，進(jìn)而減少腎上腺雄激素的產(chǎn)生。這種作用機(jī)制不依賴于糖皮質(zhì)激素，因此為CAH患者提供了一種新的治療途徑。

       該藥物在III期臨床中顯著降低了患者的雄烯二酮水平，患者可以在不損害雄烯二酮控制的情況下逐漸減少糖皮質(zhì)激素的劑量。

       參考來(lái)源：https://www.biospace.com/fda/fda-action-alert-ionis-lexicon-astrazeneca-daiichi-sankyo-and-more