MNC羅氏拿出了一把“大砍刀”。

       在羅氏2024Q2的PPT展示中，抗感染管線梯隊中有5款管線，其中4款分別為Ruzotolimod（TLR7激動劑）、Xalnesiran（小干擾RNA）、PDL1 LNA和HBsAg單抗，均處于一、二期臨床。

       待到2024Q3的展示時風(fēng)云變幻，羅氏將上述目標適應(yīng)癥為乙肝的4條管線一次性砍掉，公司并沒有給出“清倉”的具體原因，市場上最多的猜測是臨床管線數(shù)據(jù)“不盡人意+羅氏精簡管線將精力和投入聚集在核心領(lǐng)域”。

       不過對于羅氏而言，抗感染板塊一直以來算是公司比較邊緣的模塊，公司在2024Q2介紹2025年以后關(guān)鍵驅(qū)動中，抗感染（乙肝）板塊的分子并未位列其中，但之前的邊緣板塊心血管代謝領(lǐng)域卻合作開發(fā)出了口服GLP-1和新一代降壓藥Zilebesiran兩大潛在重磅產(chǎn)品。

       另外，一鍵清倉自家乙肝管線的MNC，還不止羅氏一家。

       強生也曾一鍵清倉過

       無獨有偶，強生曾經(jīng)一次性放棄了公司的乙肝管線梯隊。

       2023年7月，強生在進行2023Q2業(yè)績展示時管線顯示，JNJ-3989（HBV siRNA）、JNJ-3283（PD-1單抗）、JNJ-0440（衣殼組裝調(diào)節(jié)劑CAM）、JNJ-4964（口服TLR7激動劑）等乙肝管線從公司研發(fā)管線展示中被剔除，而另一條備受市場關(guān)注的管線JNJ-6379因有效性不佳早在2022年被強生放棄。

       同樣，抗感染板塊在強生也屬于一個比較尷尬的位置，強生的強項在腫瘤、自免和神經(jīng)科學(xué)板塊，而精簡乙肝管線也可以視為聚焦在更有收效比的領(lǐng)域。

       實質(zhì)上強生和羅氏在乙肝開發(fā)的方向其實較為相近，可以看到兩者均探索了小核酸療法、TLR7激動劑和PD-1層面的開發(fā)。

       但值得注意的是，強生的部分乙肝管線在被放棄后迎來了另一個MNC接盤方。JNJ-3989是一款可以靶向所有乙肝病毒（HBV）RNA的 siRNA分子，2018年強生從Arrowhead公司獲得授權(quán)許可，2023年10月強生與GSK就JNJ-3989簽訂了全球開發(fā)和轉(zhuǎn)讓協(xié)議，未來由全權(quán)負責(zé)所有未來的開發(fā)和商業(yè)化活動，并承擔(dān)未來需要向Arrowhead支付的預(yù)付款和里程碑付款。

       從JNJ-3989已有的臨床二期數(shù)據(jù)顯示，使用單藥治療雖然能使得患者乙肝表面抗原（HBsAg)水平有明顯的下降，患者停藥后仍存在持續(xù)的HBsAg應(yīng)答，但達到HBsAg清除的患者比例較少；在尋求聯(lián)用的過程中，聯(lián)用JNJ-6379（衣殼抑制劑）、Nivolumab（PD-1）均未能提升療效，而JNJ-3989聯(lián)用長效干擾素則做出了較為明顯的效果，JNJ-3989先誘導(dǎo)患者HBsAg初始下降后，加用長效干擾素進一步增大HBsAg降幅，19%的患者出現(xiàn)至少一次的HBsAg清除。

       羅氏這次清倉的管線中也有一款小核酸藥物Xalnesiran（RG6346），Xalnesiran是一款靶向HBV基因組HBsAg編碼區(qū)的siRNA藥物。在已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示，Xalnesiran聯(lián)用長效干擾素治療48周的HBsAg清除率分別為6.7%、17.6%和30.0%，Xalnesiran未來能否順利獲得買家接盤，只能說難度較大。

       荊棘滿地的乙肝賽道

       盡管治愈乙肝的臨床需求巨大，但目前研發(fā)上主要要達到的目標是功能性治愈而非完全治愈。

       抗乙肝病毒治療在臨床上有三個治療里程碑：部分治愈、功能性治愈、徹底治愈（區(qū)別如下），部分治愈目前尚能達到。功能性治愈和完全徹底治愈區(qū)別在于，功能性治愈未能清除肝內(nèi)共價閉合環(huán)狀的DNA和整合基因組的HBV DNA，功能性治愈是經(jīng)過一段時間的治療后患者的免疫系統(tǒng)足以壓制乙肝病毒，也能安全停藥，肝損傷恢復(fù)，肝癌風(fēng)險降到最低。但由于乙肝病毒仍然存在，隨著患者免疫力下降，仍有復(fù)發(fā)的可能。

       目前，乙肝的一線用藥主要分為干擾素和核苷（酸）類似物兩大類，這兩大類藥物雖然有一定療效，但需要接受終身治療，并且無法在短期內(nèi)清除乙肝病毒，并且治愈率較低。

       乙肝之所以難治，核心在于HBV病毒會通過肝細胞膜上NTCP作為受體進入并感染肝細胞，在其中建立其基因組，即具有染色體特征的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），同時HBV病毒還可能將編碼表面抗原的部分基因片段至宿主肝細胞基因組中，這兩個部分很難被靶向和清除。

       針對cccDNA的清除成為全球乙肝藥物研發(fā)者的主要研發(fā)方向，可以分為直接靶向cccDNA和間接靶向cccDNA兩大類。不過，直接靶向cccDNA一直以來是乙肝藥物開發(fā)的巨大挑戰(zhàn)，目前在研藥物更多的是間接靶向cccDNA，通過影響cccDNA的生命周期來實現(xiàn)對cccDNA的清除，主要包括進入抑制劑、衣殼抑制劑、小核酸療法和HBsAg抑制劑等。

       進入抑制劑方面，吉利德的Bulevirtide走在最前面，其原理是與HBV競爭性結(jié)合肝細胞表面受體NTCP，阻斷HBV進入感染肝細胞。在過往二期臨床數(shù)據(jù)中，Bulevirtide單藥治療效果并不理想，其與干擾素聯(lián)用48周取得了比較好的效果使用，20%患者實現(xiàn)HBsAg清除，市場正在等待其三期數(shù)據(jù)的出爐。

       病毒核衣殼組裝抑制劑（CpAM）的研發(fā)則進展不暢，簡而言之，CpAM是通過干擾HBV病毒核衣殼的組裝和功能，從而影響HBV DNA的復(fù)制且嚴重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。這個方向過去也不乏海外公司探索，如先驅(qū)Assembly開發(fā)了一系列的管線梯隊，最終分別以療效不足、肝毒性和主動終止等原因結(jié)束研發(fā)。另外羅氏、強生的CpAM后續(xù)也被自家主動放棄或終止。

       目前來看，siRNA、ASO療法路線勢頭較好，其大致原理為阻止HBV轉(zhuǎn)錄物并誘導(dǎo)其降解。除了上述提到的JNJ-3989、Xalnesiran之外，GSK的3228836、Vir公司的VIR-2218在二期臨床中均展現(xiàn)了有25%以上患者實現(xiàn)乙肝表面抗原清除，不過更加考驗藥物實際療效的是HBV DNA復(fù)陽率和藥效的持續(xù)性。

       另外，HBsAg抑制劑和ASO方向也有非常積極的進展，Replicor公司的HBsAg抑制劑REP2139/REP2165在一項聯(lián)合干擾素、富馬酸替諾福韋酯的三聯(lián)治療二期臨床中，48周有高達60%的患者實現(xiàn)乙肝表面抗原的清除，及60%的患者實現(xiàn)表面抗體陽轉(zhuǎn)。

       國內(nèi)進展

       據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國乙肝病毒感染者約8600萬人，而表面抗原攜帶者人數(shù)是全球最多，乙肝藥物研發(fā)企業(yè)并不在少數(shù)。

       從開發(fā)方向看，siRNA療法和核衣殼抑制劑為國內(nèi)藥企參與最多的路線。

       sirna療法方面，恒瑞醫(yī)藥的HRS-5635目前在眾多國內(nèi)自主研發(fā)的管線里率先進入臨床二期，但具體數(shù)據(jù)尚未披露，反而正大天晴TQA3038披露了部分一期數(shù)據(jù)，其最高劑量爬到800mg，且安全性良好（不良事件均為輕微，并在研究結(jié)束前得到緩解）。另外，合作開發(fā)管線中騰盛博藥引進的VIR-2218和齊魯藥業(yè)引進的AB-729海外開發(fā)進度較快，處于臨床二期。

       核衣殼抑制劑方面，比較亮眼的是廣生堂的GST-HG141，不僅順利完成國內(nèi)臨床二期，同時取得了較為驚艷的數(shù)據(jù)，GST-HG141治療90例患者的慢性乙型肝炎低病毒血癥二期臨床數(shù)據(jù)顯示：GST-HG141聯(lián)合核苷類似物連續(xù)治療24周，高低劑量組HBV DNA低于檢測下限的比例達到81.5%和84.0%，遠超核苷類似物單藥治療（32.1%），且患者HBV DNA和pgRNA下降幅度均超過1 log10，進一步驗證了GST-HG141阻斷HBV病毒復(fù)制和耗竭cccDNA的作用。另外，廣生堂還布局了HBsAg抑制劑GST-HG121和表面抗原抑制劑GST-HG131，整體布局較為全面。

       當(dāng)然，國內(nèi)還有一大堆新的研發(fā)者正在涌現(xiàn)，包括舶望制藥、浩博醫(yī)藥、新通藥物等一級公司，他們正在用自己獨特的開發(fā)路線來解決乙肝難以治愈或達到功能性治愈的問題。

       結(jié)語：羅氏、強生等MNC清倉乙肝管線，并不意味著這個領(lǐng)域的開發(fā)失去希望，更可能像部分MNC退貨中國資產(chǎn)的案例一樣，只是自身資源再配置做出的戰(zhàn)略調(diào)整。在新藥研發(fā)成功率創(chuàng)新低和藥物研發(fā)成本不斷增加的背景下，做出這樣的選擇無可厚非，投資者需要理性看待。