近日，美國Protara Therapeutics公司公布了其膀胱癌治療試驗(yàn)的積極早期結(jié)果后，股價從3.54美元飆升至6.76美元，暴漲近 100%。

       Protara Therapeutics公司正在開發(fā)的主要項(xiàng)目是 在研細(xì)胞療法TARA-002，這是一種化膿性鏈球菌凍干制劑，主要用于治療膀胱癌。

       這種形式的細(xì)胞療法已經(jīng)成為使用卡介苗（BCG）治療膀胱癌某些階段的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。然而，由于全球需求不斷增長，卡介苗多年來一直供不應(yīng)求，這引發(fā)了人們對開發(fā)替代品的興趣。

       該試驗(yàn)正在評估膀胱內(nèi) TARA-002（該公司的研究性細(xì)胞療法）對卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin）的高危非肌肉浸潤性膀胱癌（NMIBC）原位癌或 CIS（± Ta/T1）患者的治療效果。BCG)-無響應(yīng)或 BCG-Na?ve。

       BCG 暴露的完全緩解 (CR) 率在 6 個月時為 72% (13/18)，在任何時間為 70% (14/20)，其中 100% (9/9) 的患者在 3 至 6 個月內(nèi)保持 CR幾個月。

TARA-002細(xì)胞療法臨床數(shù)據(jù)

       這項(xiàng)開放標(biāo)簽的研究，被稱為ADVANCED-2，招募了高風(fēng)險(xiǎn)非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）患者，這些患者未接受或?qū)ń槊纾˙CG）無反應(yīng)，卡介苗是一種免疫療法，用作該適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療。

       試驗(yàn)正在測試Protara的主要資產(chǎn)TARA-002，這是一種旨在激活腫瘤內(nèi)的免疫細(xì)胞并產(chǎn)生促炎反應(yīng)的細(xì)胞療法。

       數(shù)據(jù)顯示，在BCG暴露的患者中，有13名（72%）在六個月內(nèi)經(jīng)歷了CR，這些發(fā)現(xiàn)在達(dá)拉斯舉行的泌尿腫瘤學(xué)會年會上分享。

       當(dāng)按BCG暴露對患者群體進(jìn)行細(xì)分時，關(guān)鍵的BCG無反應(yīng)患者群體在六個月內(nèi)的CR率達(dá)到了100%（4/4），在任何時間點(diǎn)的CR率為80%（4/5）。該群體旨在成為注冊性的，并與FDA針對特定患者群體的草案指南一致，據(jù)Protara稱。

       在BCG初治患者的驗(yàn)證概念組中，六個月的CR率為64%（9/14），任何時間點(diǎn)的CR率為67%（10/15）。

       公司表示，沒有患者因不良事件而中斷治療，也沒有2級以上的與治療相關(guān)的不良事件?？傮w而言，大多數(shù)不良事件為1級且短暫，根據(jù)這家總部位于紐約的生物技術(shù)公司，最常見的癥狀與典型的細(xì)菌免疫增強(qiáng)反應(yīng)一致。

       泌尿美國研究副總裁、研究調(diào)查員Brian Mazzarella醫(yī)學(xué)博士在公告中表示：“這些令人印象深刻的TARA-002結(jié)果在難以治療的患者群體中顯示出有意義的活性。TARA-002在BCG暴露中的活性，加上其易用性和對醫(yī)生的低程序負(fù)擔(dān)，使其成為NMIBC患者的一個令人興奮的潛在治療選擇。”

       預(yù)計(jì)生物技術(shù)公司將在2025年中期報(bào)告試驗(yàn)的12個月數(shù)據(jù)，據(jù)Protara首席執(zhí)行官Jesse Shefferman稱。

NMIBC領(lǐng)域已上市藥物

       膀胱癌（NMIBC）是第五大常見癌癥，通常影響70歲以上人群，更常見于男性，也是男性的第四大常見癌癥。如能早期診斷，患者通常會對治療作出良好反應(yīng)，但復(fù)發(fā)率也較高。

       截止目前，全球僅批準(zhǔn)三款可用于NMIBC患者的二線療法，分別是默沙東的K藥、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin和ImmunityBio的N-803。

       2020年1月8日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，批準(zhǔn)使用PD-1抑制劑帕博利珠單抗（Keytruda，俗稱“K藥”），治療特定高風(fēng)險(xiǎn)非肌肉浸潤性膀胱癌患者。

       近幾年，以帕博利珠單抗為代表的PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為晚期腫瘤治療帶來了革命性的變化，通過提高人體免疫系統(tǒng)的能力來幫助檢測和對抗腫瘤細(xì)胞。

       它已經(jīng)獲批治療20多項(xiàng)適應(yīng)癥。KEYNOTE-057研究顯示，帕博利珠單抗單藥治療取得了41%的完全緩解率，該數(shù)據(jù)對于沒有資格接受或拒絕接受膀胱切除的難治性高危NMIBC患者來說非常令人鼓舞。

       2024年1月16日，F(xiàn)erring Pharmaceuticals公司宣布Adstiladrin現(xiàn)已在美國全面上市，用于治療伴有或不伴有乳頭狀腫瘤的原位癌(CIS)的高危、卡介苗(BCG)無反應(yīng)非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)成年患者。該藥于2022年12月獲得美國FDA批準(zhǔn)，是FDA批準(zhǔn)的首個也是唯一一個用于對標(biāo)準(zhǔn)治療不再有反應(yīng)的NMIBC成人患者的膀胱內(nèi)基因療法。

       2024年4月22日，ImmunityBio公司宣布，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Anktiva（N-803）聯(lián)合卡介苗（BCG），用于治療卡介苗不響應(yīng)的非肌層浸潤性膀胱癌 (NMIBC) 伴原位癌 (CIS)，伴或不伴乳頭狀瘤患者。該藥物預(yù)計(jì)將于 2024 年 5 月中旬在美國上市。

       Anktiva是一款白細(xì)胞介素15（IL-15）超級拮抗劑，有望成為超越免疫檢查點(diǎn)抑制劑的下一代免疫療法。行業(yè)媒體Evaluate預(yù)計(jì)，到2028年，這款免疫療法的銷售額可能達(dá)到近9億美元。ImmunityBio公司執(zhí)行主席黃馨祥和公司首席執(zhí)行官Richard Adcock認(rèn)為，Anktiva的優(yōu)勢在于能夠誘導(dǎo)“持久性的完全緩解”。

新銳公司競爭逐漸加劇

       與此同時，幾款已上市的組合藥物還面臨新銳藥企的挑戰(zhàn)。

       在2024年第一季度拔得歐美融資頭籌的CG Oncology公司（融資額3.8億美元）便是其中之一。該公司的溶瘤病毒療法cretostimogene在大約四分之三接受治療的患者中實(shí)現(xiàn)了完全緩解。

       2024年5月3日，CG Oncology公司報(bào)告稱，在一項(xiàng)有105名可評估的NMIBC患者參加的后期試驗(yàn)中，cretostimogene（CG0070）的完全緩解率達(dá)到了75.2%。

       根據(jù)5月初在美國泌尿?qū)W會年會上報(bào)告的數(shù)據(jù)，在報(bào)告完全緩解的患者中，沒有患者必須切除膀胱，29名患者保持完全緩解至少長達(dá)1年的時間，另有22名患者等待評估。沒有患者報(bào)告3級或更高級別的不良事件。

       CG Oncology公司計(jì)劃在2025年下半年向美國FDA提交新藥申請。除本身療效可觀外，該公司還計(jì)劃將CG0070與K藥聯(lián)用，提升持續(xù)性療效，預(yù)計(jì)在今年晚些時候公布數(shù)據(jù)。

       2019年，樂普生物獲得CG0070中國大陸、中國香港和中國澳門的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，目前正在國內(nèi)開展單藥治療NMIBC臨床試驗(yàn)。在CG0070已獲得FDA授予FTD及BTD以及臨床不斷取得突破性進(jìn)展后，樂普生物在國內(nèi)的橋接試驗(yàn)也將快速推進(jìn)。

       Ferring公司的基因療法Adstiladrin也是這一賽道的有力競爭對手。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)顯示，該基因療法在3個月內(nèi)促使51%的患者達(dá)到了完全緩解。在完全緩解者中，46%的患者在12個月時仍保持了無高級別復(fù)發(fā)。

       國內(nèi)進(jìn)展最快的則是亞虹醫(yī)藥的全球首個進(jìn)入關(guān)鍵性/三期臨床試驗(yàn)的NMIBC口服靶向治療藥物APL-1202。在該藥物二線NMIBC適應(yīng)癥折戟后，目前正在開展APL-1202另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別為APL-1202單藥治療未經(jīng)治療的中、危NMIBC的三期臨床試驗(yàn)（一線NMIBC適應(yīng)癥）以及APL-1202口服聯(lián)合PD-1替雷利珠單抗作為MIBC新輔助治療的二期臨床試驗(yàn)。

       2024年1月28日，亞虹醫(yī)藥宣布，該公司在2024年美國臨床腫瘤學(xué)會泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤研討會（ASCO GU）上以快速口頭報(bào)告摘要（摘要編號：632）的形式，首次發(fā)布了APL-1202口服聯(lián)合替雷利珠單抗新輔助治療肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）2期臨床試驗(yàn)期中分析數(shù)據(jù)。

結(jié)語

       NMIBC賽道已有“藥王”默沙東的K藥、Ferring Pharmaceuticals的Adstiladrin，以及ImmunityBio的N-803三款藥物上市在前，新療法能否取得不斷突破，在競爭中分的一杯羹，我們拭目以待。