近日，石藥集團(tuán)將MAT2A抑制劑SYH2039的全球權(quán)益授權(quán)給了百濟(jì)神州，交易總額達(dá)到了18.35億美元，本文將簡(jiǎn)單匯總目前國(guó)內(nèi)和國(guó)外在研的MAT2A抑制劑的機(jī)制機(jī)理，研究歷程，研究進(jìn)展。
MAT2A抑制劑的機(jī)制機(jī)理
MAT2A（甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶2A）是一種利用甲硫氨酸和ATP生成S-腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)酶，負(fù)責(zé)在非肝臟正常組織和癌癥組織中生成SAM，而SAM是初級(jí)代謝和調(diào)節(jié)大分子甲基化的通用甲基供體，癌細(xì)胞就會(huì)通過這一途徑甲基化。甲基化的癌細(xì)胞就更容易發(fā)展成腫瘤，且具有轉(zhuǎn)移性。
另外，MAT2A在多種癌癥中表達(dá)增加，并且約15%的人類癌癥顯示MTAP（S-甲基-5‘-硫代腺苷磷酸化酶）基因缺失，導(dǎo)致這些癌細(xì)胞缺乏多胺合成的蛋氨酸回收途徑。這使得MAT2A成為抗癌藥物的一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。
MAT2A抑制劑的作用機(jī)制主要是通過抑制MAT2A的活性，從而減少SAM的產(chǎn)生，進(jìn)而影響到癌細(xì)胞的甲基化過程和生存。SAM水平的降低還會(huì)減少PRMT5（蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5）依賴性的mRNA剪接。PRMT5在癌細(xì)胞中起著重要的調(diào)控作用，其活性降低會(huì)導(dǎo)致癌細(xì)胞中的基因表達(dá)異常，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
考慮到正常生理過程也會(huì)利用MAT2A途徑，目前這類抑制劑是變構(gòu)的、底物非競(jìng)爭(zhēng)性的，由此避免相關(guān)底物相互作用和引起人體生理紊亂，它們單純通過阻止產(chǎn)物釋放來抑制MAT2A的活性。
MAT2A抑制劑的研究歷程
最早報(bào)道的MAT抑制劑是環(huán)亮氨酸（cycloleucine），但其對(duì)MAT2A的結(jié)合能力較弱，且機(jī)制并不清晰，因此一直未進(jìn)入腫瘤藥的開發(fā)序列。
2014年，肯塔基大學(xué)的Chunming Liu等人在《Journal of Medicinal Chemistry》（JMC）上發(fā)表了關(guān)于活性較高的MAT2A抑制劑的研究。他們合成的化合物對(duì)人結(jié)直腸腺癌細(xì)胞（LS174T細(xì)胞）具有較高的選擇抑制活性，達(dá)到nMol級(jí)別。然而，這些化合物可能參與體內(nèi)氧化還原反應(yīng)及較多的藥理學(xué)性質(zhì)，因此不太可能特異性地抑制MAT2A。
后來，輝瑞的研發(fā)人員開發(fā)出首個(gè)MAT2A小分子別構(gòu)抑制劑——PF-9366。PF-9366保留了1a、1b及cycloleucine中的氨基基團(tuán)，并進(jìn)行了全新的氨基基團(tuán)母核設(shè)計(jì)，在特異性及成藥性方面有較好的表現(xiàn)。盡管PF-9366具有較高的特異性，但在藥物活性上仍稍有不足。
緊接著輪到了Agios，Agios通過小分子化合物庫篩選得到了AGI-24512，然而AGI-24512的藥代動(dòng)力學(xué)較差，口服利用度很低，半衰期也很短，在AGI-24512的基礎(chǔ)上，該公司開發(fā)了口服利用度更高的AG-270。
雖然AG-270在此之后成為了第一個(gè)進(jìn)入臨床的MAT2A小分子別構(gòu)抑制劑，但是I期初步數(shù)據(jù)實(shí)在不盡如人意（存在脫靶毒性），研發(fā)公司Agios也出了問題，2020年年末時(shí)該公司將癌癥管線全線賣給了法國(guó)藥廠施維雅。因此現(xiàn)在AG-270以及其優(yōu)化版本的后續(xù)權(quán)益也輾轉(zhuǎn)到了施維雅手中。
阿斯利康曾經(jīng)開發(fā)過一款MAT2A抑制劑AZ-28，小鼠臨床中表現(xiàn)優(yōu)異，但是到了人體臨床中，發(fā)現(xiàn)人體對(duì)于AZ-28存在很高的清除率，需要反復(fù)皮下高劑量注射，由此帶來的副作用無法估量，因此放棄開發(fā)。
后來阿斯利康對(duì)AZ-28又進(jìn)行了優(yōu)化，開發(fā)出AZ-9567，目前在臨床前階段。
另外，IDEAYA Biosciences對(duì)于該靶點(diǎn)還有獨(dú)到的開發(fā)策略，他們?cè)缦葘AT2A小分子別構(gòu)抑制劑IDE-397授權(quán)給了GSK，然而GSK冷靜思考后放棄了IDE-397，隨后IDEAYA又找到了安進(jìn)，雙方共同開發(fā)IDE-397與AMG 193的組合臨床。
AMG 193是PRMT5（蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5）抑制劑。MAT2A和PRMT5是MTAP信號(hào)通路中的兩個(gè)關(guān)鍵合成致死靶點(diǎn)。當(dāng)MTAP缺失時(shí)，癌細(xì)胞對(duì)MAT2A和PRMT5的抑制變得特別敏感，因此IDE-397和AMG 193的組合有望成為治療MTAP缺失腫瘤的有效策略。
另外，IDEAYA還找到了吉利德，想要共同開發(fā)吉利德的腫瘤管線基石TROP2 ADC Trodelvy+IDE-397的組合，目前I期數(shù)據(jù)有看到1例CR，對(duì)于目前Trodelvy業(yè)務(wù)受到臨床問題影響而重挫的吉利德或許是個(gè)好消息。
諸多國(guó)內(nèi)公司競(jìng)爭(zhēng)賽道
雖然目前來看，早期的MAT2A抑制劑研發(fā)都遭到了不同程度的挫折，但是這也意味著這也是個(gè)一旦有人能克服，就可能產(chǎn)生巨大收益的賽道?？紤]到此前SYH2039已經(jīng)獲批I期臨床，百濟(jì)神州之所以看重石藥集團(tuán)的管線而掏出大價(jià)錢買下，有可能是因?yàn)镾YH2039已經(jīng)在I期臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出相對(duì)較好的安全性。
另外，已經(jīng)有許多國(guó)內(nèi)公司布局了該賽道，其中不乏眾多新興Biotech企業(yè)。韓國(guó)和印度藥企對(duì)此也有布局。
圖：目前整理的MAT2A抑制劑布局，可能因?yàn)閷＠跈?quán)等因素有重復(fù)
參考來源：各公司官網(wǎng)
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