我們的免疫系統(tǒng)依賴專門的效應T細胞來抵抗病原體和癌細胞，然而，在癌癥或慢性感染的情況下，持續(xù)的抗原刺激會導致T細胞的效應功能受損，發(fā)展為耗竭T細胞（TEX），導致免疫檢查點阻斷（ICB）療法和CAR-T細胞療法難以發(fā)揮最佳效果。
與功能性的效應T細胞相比，耗竭T細胞（TEX）高表達抑制性受體（例如PD-1、TIM-3）以及轉錄和表觀遺傳水平的重編程。此外，TEX還會發(fā)生代謝重塑，然而，營養(yǎng)代謝對控制TEX分化的表觀遺傳修飾的影響，目前尚不清楚。
2024年12月12日，索爾克研究所 Susan Kaech 團隊（馬世鑫博士為第一作者）在國際頂尖學術期刊 Science 上發(fā)表了題為：Nutrient-driven histone code determines exhausted CD8+ T cell fates 的研究論文。
該研究發(fā)現，從醋酸到檸檬酸的營養(yǎng)轉換在T細胞命運決定中發(fā)揮著關鍵作用，這一營養(yǎng)轉換將T細胞從活躍的效應細胞狀態(tài)轉變?yōu)楹慕呒毎麪顟B(tài)。這一發(fā)現強調了代謝變化如何影響T細胞的特性，并為維持免疫功能的干預開辟了途徑。
不同的營養(yǎng)素可以改變細胞的基因表達、功能和特性，這一發(fā)現顯著促進了對營養(yǎng)和全身細胞健康之間關系的理解。也有助于開發(fā)出針對這些營養(yǎng)依賴機制的新療法，以幫助T細胞保持活性，從而更好地對抗癌癥或艾滋病等慢性疾病。
論文通訊作者 Susan Kaech 教授表示，俗話說“人如其食”（You are what you eat），而這項研究告訴我們，在細胞水平也是如此。這項研究在兩個層面上令人興奮：在基礎層面上，發(fā)現了細胞的功能直接與其營養(yǎng)關聯(lián)；在具體層面上，為T細胞如何功能失調或耗竭以及如何防止這種情況提供了新線索。
除了轉錄和表觀遺傳水平的重編程外，代謝重塑是T細胞分化（包括T細胞耗竭）的另一個標志。效應T細胞通過消耗和代謝葡萄糖及氨基酸來支持其生長、增殖和效應功能，而TEX細胞的營養(yǎng)代謝逐漸發(fā)生變化，其線粒體功能下降，更依賴糖酵解，氧化脂質攝取增加，從而損害其效應能力。然而，目前尚不清楚CD8+ T細胞營養(yǎng)利用的這種轉變是否有助于在整個分化過程中建立和/或維持不同的表觀遺傳、轉錄和功能狀態(tài)。
代謝是將營養(yǎng)物質加工為代謝物并產生能量的細胞核心過程。營養(yǎng)物質為所有的細胞活動提供資源，但它們必須首先被分解成小分子代謝物。代謝物有許多用途，包括促進表觀遺傳調控。在任何特定時間，哪些基因在一個細胞中表達，以及表達多少，決定了整個細胞的行為和它們的身份。
在這項研究中，研究團隊想搞清楚——代謝變化是否會導致將效應T細胞轉化為耗竭T細胞（TEX）的表觀遺傳變化？營養(yǎng)和耗竭T細胞（TEX）的分化之間是否有聯(lián)系？
乙酰輔酶A（acetyl-CoA）是最重要和最常見的代謝物之一，效應T細胞和耗竭T細胞（TEX）都會產生乙酰輔酶A，但它們又有一個顯著區(qū)別——耗竭T細胞傾向于使用ACLY（ATP-檸檬酸裂解酶）從檸檬酸來制造乙酰輔酶A，而效應T細胞使用ACSS2（乙酰輔酶A合成酶2）從醋酸來制造乙酰輔酶A。
這種代謝偏好差異引起了研究團隊的興趣，促使了他們進行進一步研究，他們發(fā)現，在小鼠以及人體組織樣本中，ACSS2基因在效應T細胞中的表達最為強烈，在耗竭中的表達卻大幅降低。相反，ACLY基因在效應T細胞和耗竭T細胞中的表達相似，但在耗竭T細胞中的表達略高。這表明T細胞需要表達ACSS2來維持其功能狀態(tài)，而隨著耗竭的發(fā)生，其對ACLY的依賴性會越來越大。
為了驗證上述發(fā)現，研究團隊分別敲除T細胞的ACLY和ACSS2基因，結果顯示，ACLY的缺失增強了T細胞的抗腫瘤活性，而ACSS2的缺失則相反，降低了T細胞抗腫瘤效果。同時，細胞核內ACSS2的過表達或ACLY的抑制，可抑制耗竭T細胞（TEX）的分化，并增強腫瘤特異性T細胞反應。
這一發(fā)現引出了一個新問題——ACLY和ACSS2生成的乙酰輔酶A是否決定了耗竭T細胞（TEX）的形成？
耗竭T細胞（TEX）擺脫ACSS2，轉而嚴重依賴ACLY，這迫使它們更多地使用檸檬酸而不是醋酸來產生乙酰輔酶A。他們進一步發(fā)現，ACSS2和ACLY分別將醋酸和檸檬酸轉化為乙酰輔酶A，并堆積在細胞核的不同位置。然后，這些堆積的乙酰輔酶A與獨特的組蛋白乙酰轉移酶聯(lián)系在一起，進而重塑DNA并影響基因，從而改變細胞行為和身份。
論文第一作者馬世鑫博士
論文第一作者、Susan Kaech 實驗室的博士后研究員馬世鑫表示，我們震驚且興奮地發(fā)現，細胞所利用的營養(yǎng)物質類型改變了它們的基因表達和身份，這也意味著我們有了一個全新的營養(yǎng)依賴過程，可以通過靶向這一過程來更好地幫助我們對抗慢性疾病。
上述發(fā)現揭示了最初的營養(yǎng)物質經過幾個步驟最終決定了T細胞命運：
1）代謝酶（ACSS2或ACLY）決定了對營養(yǎng)素的使用；
2）代謝酶（ACSS2或ACLY）決定了產生的乙酰輔酶A的堆積的位置；
3）乙酰輔酶A的位置決定了哪些修飾基因的組蛋白乙酰轉移酶被激活；
4）這些組蛋白乙酰轉移酶要么維持效應T細胞特性，要么促進T細胞向耗竭T細胞（TEX）轉變。
兩個T細胞的營養(yǎng)選擇改變了它們的身份——左邊藍色的T細胞（效應T細胞）更喜歡利用醋酸，，右邊的紅色T細胞（耗竭T細胞）更喜歡利用檸檬酸。
營養(yǎng)和細胞身份之間的這種新聯(lián)系為耗竭T細胞（TEX）特性提供了新的解釋，并反過來為未來的免疫治療提供了大量新靶點，以幫助T細胞保持更長時間的“啟動”狀態(tài)。
通訊作者Susan Kaech教授和第一作者馬世鑫博士
最后，Susan Kaech 教授表示，這項研究提出了一個前所未有的激進概念——營養(yǎng)決定了T細胞命運，我們看到細胞的營養(yǎng)偏好對細胞身份和功能的明顯影響。這些發(fā)現將不只局限于免疫療法和免疫學領域，實際上，人體內的每個細胞類型都使用這些代謝過程，因此可以從這些發(fā)現中得出許多其他發(fā)現和治療創(chuàng)新。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adj3020
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