BMS：重獲GPC3靶向核藥的大中華區(qū)權(quán)益

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作者：凱萊英醫(yī)藥來源：凱萊英藥聞

2024-12-19

2024年12月19日，百時(shí)美施貴寶（“BMS”）宣布，公司已與艾博茲醫(yī)藥達(dá)成了一項(xiàng)協(xié)議，重新取得了ABZ-706（RYZ801）在大中華區(qū)(包括中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺(tái)灣市場)開發(fā)和商業(yè)化獨(dú)家權(quán)利。

百時(shí)美施貴寶（“BMS”）

ABZ-706是一款針對靶向糖蛋白-3（GPC3）靶點(diǎn)的放射性療法，用于治療肝細(xì)胞癌（HCC）。該藥物最早由RayzeBio開發(fā)，2023年3月，艾博茲醫(yī)藥從RayzeBio獲得RYZ801藥物的大中華區(qū)授權(quán)；2023年12月，BMS以總價(jià)值約41億美元收購RayzeBio。

關(guān)于ABZ-706

RYZ801是靶向GPC3的Ac225放射性藥物，是一種新型專利肽，臨床擬用于治療HCC，目前正處于I期臨床研究階段。

在HCC異種移植模型的臨床前研究中，GPC3結(jié)合肽顯示了特異性腫瘤攝取和顯著的腫瘤生長抑制，包括通過單劑量給予Ac225引起的腫瘤回歸。該藥物可顯著抑制腫瘤生長（TGI為109%），持久消退，延長生存期。此外，治療藥物耐受性良好。

關(guān)于GPC3藥物情況

Glypican-3（GPC3）基因位于染色體Xq26上，主要編碼具有580個(gè)氨基酸的70000 Da前體核心蛋白，也被稱為DGSX、GTR2-2、MXR7、OCI-5等，該蛋白可被切割為40 000 Da的N末端蛋白和可被單克隆抗體識(shí)別的C端蛋白。GPC3是硫酸乙酰肝素糖蛋白(HSPGs) 家族的一員，通過糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨連接于細(xì)胞膜上，廣泛表達(dá)于人類胚胎。GPC3可通過胰島素樣生長因子、骨有關(guān)形成發(fā)生蛋白、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF) 或Hedge-hog信號(hào)調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)形成和生長，與多種細(xì)胞表面受體的相互作用調(diào)節(jié)其下游信號(hào)通路，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的黏附、增殖分化、侵襲遷移等生物學(xué)行為。

GPC3藥物

圖片來源：ResearchGate

GPC3在多種實(shí)體腫瘤中高表達(dá)，而在成人正常組織中含量極少，因此有望成為多種實(shí)體瘤的治療靶點(diǎn)。在成人組織中，GPC3只低表達(dá)于心臟、肺臟、腎臟和卵巢，極少量表達(dá)于骨骼肌、胰腺、小腸和結(jié)腸。與此同時(shí)，GPC3在腫瘤組織中的表達(dá)具有差異性：在肝細(xì)胞瘤（HCC）、非小細(xì)胞肺癌、睪丸和卵巢卵黃囊瘤、惡性黑色素瘤、卵巢透明細(xì)胞癌(OCCA)、特殊型胃癌(GC)、ESCC、睪丸生殖細(xì)胞瘤、結(jié)腸癌、腎橫紋肌樣瘤中為高表達(dá)，然而在卵巢癌、膽管癌、GC和間皮瘤中表達(dá)下調(diào)，被認(rèn)為是這些腫瘤的抑制基因。

GPC3在腫瘤組織中的表達(dá)具有差異性

研究表明，GPC3是HCC的可靠標(biāo)志，可以在HCC早期協(xié)助確認(rèn)病變的性質(zhì)，可顯著提高診斷的準(zhǔn)確性。目前，基于GPC3靶點(diǎn)的治療策略則主要集中在抗體藥物，核藥、細(xì)胞治療以及疫苗等方面。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，在研的藥物約百余種，將處于臨床階段的產(chǎn)品統(tǒng)計(jì)如下：

基于GPC3靶點(diǎn)的在研藥物

關(guān)于肝細(xì)胞癌

異質(zhì)性被認(rèn)為是腫瘤不能被治愈的最主要原因，而肝癌是異質(zhì)性最強(qiáng)的惡性腫瘤之一。肝癌的高度異質(zhì)性，使其至今為止沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)的“癌基因依賴”，因此分子靶向療法的療效甚微。其中，HCC約占所有肝癌的90%。

據(jù)弗若斯特沙利文的統(tǒng)計(jì)，2019年全球HCC患者人數(shù)達(dá)77.6萬人，預(yù)計(jì)于2024年將增加至87.66萬人，于2030年增加至100萬人，2024年至2030年的復(fù)合年增長率為2.3%。我國是肝癌的高發(fā)國家，超過45%的HCC病例來自中國。我國的HCC患者人數(shù)于2019年達(dá)36.94萬人，預(yù)計(jì)于2024年增長至41.65萬人并于2030年增長至47.34萬人，2024年至2030年復(fù)合增長率為2.2%。

目前，針對HCC的治療水平已大幅提升，從傳統(tǒng)的化療發(fā)展為多激酶抑制劑和檢查點(diǎn)抑制劑治療，但總體治療選擇仍然十分有限，尤其是對于晚期肝癌患者，僅有少量的二線和后續(xù)治療選擇。因此，晚期HCC患者仍存在巨大未滿足的臨床需求。

關(guān)于放射性藥物

放射性藥物也稱為核藥，即核醫(yī)學(xué)使用的含有放射性核素，用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或者其標(biāo)記化合物，目前廣泛應(yīng)用于腫瘤診療、心肌顯像、神經(jīng)退行性疾病早期發(fā)現(xiàn)和炎癥組織顯像診斷等。放射性藥物能利用其所標(biāo)記載體的生物學(xué)特性反映病變基因、分子、代謝及功能狀態(tài)，能夠更早期、更特異洞察疾病分子層面的信息，同時(shí)還可利用放射性核素的射線能量準(zhǔn)確殺傷腫瘤，目前已成為疾病早期診斷及精準(zhǔn)治療的有力手段。放射性藥物按用途一般分為診斷用放射性藥物（包括體外放射免疫診斷藥物）和治療用放射性藥物，按核素類型分為γ 核素、β 核素和α 核素標(biāo)記藥物。

核藥的分類

根據(jù)BBC Research數(shù)據(jù)，2020年全球核藥市場規(guī)模約93億美元，其中診斷用核藥占據(jù)主要市場，占比83.4％，99mTc標(biāo)記藥物占比超50％。雖然當(dāng)前診斷性核藥占主導(dǎo)地位，但未來隨著治療性核藥審批流程的不斷優(yōu)化，臨床應(yīng)用范圍的持續(xù)擴(kuò)大，治療用核藥陸續(xù)獲批上市，預(yù)計(jì)全球核藥市場在2022-2026年復(fù)合增速為11.6％，2026年的市場規(guī)模將達(dá)到175億美元。

全球核藥市場規(guī)模

根據(jù)肽研社數(shù)據(jù)，2019年我國核藥市場規(guī)模達(dá)61.5億元，相較2015年增長了70%，2020年和2021年由于疫情影響，市場規(guī)模有所下滑。但我國人口基數(shù)大，目前國內(nèi)核醫(yī)學(xué)診療在國內(nèi)的滲透率遠(yuǎn)低于美國等成熟市場，隨著臨床需求的快速增長，我國核藥市場預(yù)計(jì)未來能保持快速增長。

中國核藥市場規(guī)模