Nature：阻斷GDF15，幫助免疫治療耐藥的癌癥患者持久緩解

熱門推薦： GDF15 , 免疫治療 , 耐藥 ,

作者：王聰來(lái)源：生物世界

2024-12-19

在過(guò)去的20年里，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗癌能力已經(jīng)徹底改變了腫瘤治療格局，目前，抗PD-1和抗PD-L1單抗已成為癌癥一線治療的標(biāo)準(zhǔn)療法。然而，許多實(shí)體瘤的緩解率僅為15%-50%，并且具有高進(jìn)展率和復(fù)發(fā)率，這提示了耐藥機(jī)制往往會(huì)阻礙對(duì)腫瘤的成功控制。

生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）是TGF-β超家族成員，它在胎盤以及多種實(shí)體瘤中高水平表達(dá)，是腫瘤用來(lái)阻斷免疫系統(tǒng)的重要分子，這與GDF-15在胎兒-母體對(duì)胎盤同種異體抗原的耐受過(guò)程中所起的生理作用相吻合。此前的研究顯示，GDF-15的高表達(dá)，與癌癥患者的慢性惡心以及體重減輕有關(guān)，還有研究顯示，孕期嘔吐與胎兒產(chǎn)生的GDF-15有關(guān)。

2024年12月11日，西班牙納瓦拉大學(xué)的研究人員在國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours 的研究論文【1】。

這項(xiàng)first-in-human的臨床研究結(jié)果顯示，阻斷生長(zhǎng)分化因子15（GDF-15）能夠克服實(shí)體瘤對(duì)于抗PD-1/PD-L1療法的耐藥，誘導(dǎo)了對(duì)免疫治療耐藥的非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮癌部分患者的持久緩解。

Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours

腫瘤微環(huán)境中的因素，包括GDF-15等細(xì)胞因子在內(nèi)的腫瘤微環(huán)境，被認(rèn)為有助于免疫抑制和免疫治療抵抗。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)1/2a期臨床試驗(yàn)，將中和性抗GDF-15抗體（visugromab）與抗PD-1抗體（nivolumab）聯(lián)合使用，用于既往正在接受抗PD-1或抗PD-L1治療的復(fù)發(fā)性或難治性癌癥患者的晚期或末線治療，旨在探索該聯(lián)合療法的安全性、耐受性和治療活性。

結(jié)果顯示，聯(lián)合療法在非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌患者中實(shí)現(xiàn)了持久而顯著的療效，這兩種癌癥類型都受到GDF-15介導(dǎo)的免疫抑制的強(qiáng)烈影響。

具體來(lái)說(shuō)，在既往接受過(guò)大量治療的癌癥患者中，27例非小細(xì)胞肺癌患者中的4例和27例尿路上皮癌患者中的5例表現(xiàn)出部分或完全緩解。研究團(tuán)隊(duì)觀察到腫瘤內(nèi)T細(xì)胞浸潤(rùn)和活化增強(qiáng)，表明GDF-15的免疫抑制作用得到了逆轉(zhuǎn)。此外，聯(lián)合療法的耐受性良好，不良事件可控。

聯(lián)合療法

藥效學(xué)評(píng)估證實(shí)，干擾素-γ（IFN-γ）相關(guān)信號(hào)通路和細(xì)胞毒性標(biāo)志物的表達(dá)增加，支持GDF-15阻斷增強(qiáng)免疫應(yīng)答的機(jī)制。

這些發(fā)現(xiàn)提示，靶向GDF-15可能顯著提高現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，為免疫治療耐藥的實(shí)體瘤患者帶來(lái)了新希望。

最后，研究團(tuán)隊(duì)表示，還需要在這項(xiàng)研究以及未來(lái)的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證這些結(jié)果，更全面地了解抑制GDF-15在更廣泛的癌癥中的治療潛力。

相關(guān)閱讀：

2023年6月28日，王冬冬等人在 Nature 期刊發(fā)表了題為：GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle 的研究論文【2】。

該研究發(fā)現(xiàn)，GDF15能夠降低個(gè)體吃高脂肪食物的欲望，通過(guò)促進(jìn)肌肉的能量消耗，進(jìn)而達(dá)到減肥的效果。

該研究闡述了熱量限制過(guò)程中GDF15促進(jìn)減肥和保持卡路里燃燒的關(guān)鍵機(jī)制，其中GFRAL-β-腎上腺素能依賴的信號(hào)軸，能夠增加小鼠骨骼肌中的脂肪酸氧化和鈣無(wú)效循環(huán)，靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于在熱量限制期間維持骨骼肌的能量消耗，為有效減肥挖掘了新的潛力。

GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle

2023年12月13日，劍橋大學(xué)和南加州大學(xué)的研究人員在 Nature 期刊發(fā)表了題為：GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy 的研究論文【3】。

該研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期惡心嘔吐（NVP）與胎兒產(chǎn)生的GDF15有關(guān)，母親對(duì)胎兒產(chǎn)生的GDF15的敏感性是人類懷孕期間出現(xiàn)嚴(yán)重惡心嘔吐風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)，這一發(fā)現(xiàn)也為預(yù)防和治療嚴(yán)重的妊娠劇吐（HG）開辟了新策略。

這項(xiàng)研究表明，部分孕婦對(duì)腹中胎兒來(lái)源的GDF15的敏感性導(dǎo)致了妊娠期惡心嘔吐（NVP）和妊娠劇吐（HG），而這是由于她們之前自身的GDF15水平較低。

GDF15 linked to maternal risk of nausea and vomiting during pregnancy