近日，第一三共的2024研發(fā)日如期開展，世界范圍內(nèi)的ADC龍頭遭遇過山車，Dato-dxd在肺癌方向的臨床三期研究——TROPIN-lung01在總?cè)巳旱腛S指標(biāo)上未取得很好的統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益，但在NSCLC的非鱗癌亞組中觀察到了顯著的療效。

       Dato-dxd遭遇挫折對于第一三共的影響并未如投資者所預(yù)料的那么巨大，公司除DS-8201和Dato-dxd之外的幾款以dxd為子彈頭的ADC也躍躍欲試，從Her3到B7-H3再到CDH6，也擁有不俗的潛力。

（圖片來源：第一三共研發(fā)日PPT）

       作為全球范圍內(nèi)的ADC龍頭企業(yè)，第一三共更讓人關(guān)注的，或許是它在ADC領(lǐng)域的“下一程布局”（技術(shù)路徑）。這大概率對國內(nèi)ADC行業(yè)乃至全球ADC行業(yè)的進(jìn)化，具備很強(qiáng)的指導(dǎo)性意義。

       臨床階段四大天王

       從DS-8201（T-DXD）的大獲成功到Dato-dxd目前的階段性失利，世界范圍內(nèi)的藥企，尤其是中國的藥企對第一三共的毒素dxd競相follow，到如今dato-dxd三期臨床階段性失利，Dato-dxd確實(shí)沒做出一個(gè)臨床III期的OS差異，但滿盤皆輸，還不至于。

       Dato-dxd的第一個(gè)III期臨床為TROPION-Lung01，其主要針對NSCLC的后線治療，而針對NSCLC的一線治療方面，有TROPION-Lung02——一項(xiàng)臨床Ib期試驗(yàn)。如今我們討論的dato-dxd的失敗，指的也是TROPION-Lung01的階段性失利。

       當(dāng)然，該次試驗(yàn)最 好的一面是在非鱗癌亞組的顯著獲益上。Dato-DXd較多西他賽延長了中位PFS近2個(gè)月（5.5個(gè)月vs3.6個(gè)月），降低了37%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.63）。不能說很好，但也沒有傳言得一團(tuán)糟。

       TROPION-Lung02方面，主要值得關(guān)注的是K藥聯(lián)合dato-dxd方面一線治療的療效。最后，dato-dxd＋K藥的ORR為50%，再加化療的三藥治療ORR為57%。其后面接續(xù)的III期臨床為TROPION-Lung07和TROPION-Lung08，這主要是為了和默沙東的K藥聯(lián)用，探索在PD-L1 TPS<50%和PD-L1 TPS＞50%的NSCLC患者中的潛在療效。TROPION-Lung08的首例受試者入組在去年2022年12月，頂線數(shù)據(jù)讀出預(yù)期在明年。

       以我們今天的眼光去復(fù)盤，dato-dxd沒有做出療效原因也許有DAR值的因素在，畢竟dato的DAR值為4，自然比不了DS-8201——其DAR值接近8。此外，trop2到目前為止的臨床試驗(yàn)中，都沒有刻意去篩選患者的相關(guān)靶點(diǎn)表達(dá)量（這當(dāng)然也與trop2靶點(diǎn)的絕 對表達(dá)數(shù)量有關(guān)），而DS-8201則早已確定只做her2陽性的患者。

       Dato-dxd開局失利不假，但并沒有一些傳言那樣已經(jīng)毫無希望，接下來諸多III期臨床仍在推進(jìn)，且NSCLC的大頭仍然是一線治療，目前07和08的數(shù)據(jù)揭盲已經(jīng)迫在眉睫，搭上K藥的全球快車，放量并不會慢。

       HER3 ADC——HER3-dxd（p-dxd）三期臨床——HERTHENA-Lung02也在數(shù)月前出了結(jié)果，宣布達(dá)到主要終點(diǎn)，但還沒看到具體的數(shù)據(jù)。與諸多III期臨床的規(guī)律一樣，先后線，再推前線，該臨床III期的患者是經(jīng)過TKI抑制劑治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展的患者，對照組為鉑類治療（PBC）。

       從臨床II期——HERTHENA-Lung01來看，基線上，所有患者都接受過TKI抑制劑的治療，92.9%的患者接受了三代TKI的治療，40%的患者接受過免疫療法，屬于比較典型的后線臨床。ORR和mPFS來看，不算很樂觀，確認(rèn)的ORR連30%都沒到，mPFS為6.4個(gè)月。如今宣布到達(dá)主要臨床終點(diǎn)，會不會也是一個(gè)擦邊的HR數(shù)據(jù)？

       靶向B7-H3的I-DXD目前主要的適應(yīng)癥看點(diǎn)是SCLC，從今年披露的IDeate-Lung01臨床II期試驗(yàn)來看，數(shù)據(jù)還不錯(cuò)，并且呈現(xiàn)較為明顯的劑量遞增效應(yīng)，是12mg/kg組的cORR達(dá)到了54.8%。這個(gè)靶點(diǎn)目前的問題是想象力空間能拓展多寬，如果局限在SCLC適應(yīng)癥上，從宜聯(lián)/再鼎的DLL3 ADC臨床I期數(shù)據(jù)來看，DLL3作為ADC靶點(diǎn)會是比B7H3更勝一籌的選擇。但DLL3這個(gè)靶點(diǎn)僅限于SCLC等幾個(gè)小適應(yīng)癥，B7H3不是，瀚森的B7H3 ADC在食管鱗癌上獲得了不錯(cuò)的療效，映恩則在嘗試進(jìn)一步在肝癌等方面拓展。

       靶向CDH6的R-dxd是一個(gè)類似DLL3的較為有針對性的靶點(diǎn)，目前主要在卵巢癌和腎細(xì)胞癌上深耕。臨床I期的數(shù)據(jù)來看，確認(rèn)的ORR達(dá)到了48.6%，觀察到了一例CR。

       從近期在clinical trial上檢索到的臨床II期試驗(yàn)來看，第一三共除了準(zhǔn)備將該藥物向卵巢癌和腎細(xì)胞癌拓展，還其它婦科癌癥，例如子宮內(nèi)膜癌，宮頸癌等。

       綜上，這是目前第一三共按一個(gè)模子刻出來的所有不同靶點(diǎn)ADC的全部情況。DS-8201讓第一三共封神，它的dxd毒素和GGFG四肽linker，一個(gè)旁觀者效應(yīng)增強(qiáng)殺傷，一個(gè)親水性較好在血液內(nèi)更好循環(huán)，這個(gè)黃金組合成了國內(nèi)眾多藥企follow的對象。在dxd的基礎(chǔ)上有的改動較小，例如恒瑞，僅僅加入一個(gè)環(huán)丙基，一方面是為了繞開專利，另一方面起到增加空間位阻的作用，映恩的改動也不算大，宜聯(lián)和信達(dá)的改動稍微大一些，而宜聯(lián)也正是在改動的基礎(chǔ)上，實(shí)現(xiàn)了更強(qiáng)力的毒素效應(yīng)。

       但第一三共這個(gè)模子刻出來的ADC也有其它問題，最典型的就是間質(zhì)性肺炎（ILD），這個(gè)問題從機(jī)制上來說，也許是巨噬細(xì)胞在肺內(nèi)聚集較多，而毒素被巨噬細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致毒素在肺內(nèi)聚集。相關(guān)的動物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)代表為《Interstitial pneumonitis related to trastuzumab deruxtecan, a human epidermal growth factor receptor 2-targeting Ab–drug conjugate, in monkeys》，主要講述就是猴類試驗(yàn)中，隨著dxd毒素的加大，導(dǎo)致肺和肝臟中dxd沉積的情況（相關(guān)染色結(jié)果詳見文獻(xiàn)）。

       這個(gè)問題在臨床中屬于老調(diào)重彈，今年的研發(fā)日講述中也重新提了這個(gè)問題，不可否認(rèn)的是，對于肺癌而言，間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率（6.8%）相比其它癌癥是更高的。

       后續(xù)生力軍

       除此之外，第一三共也展示了它后續(xù)研發(fā)中的重點(diǎn)項(xiàng)目，首當(dāng)其沖的是第六款A(yù)DC——DS3939。從結(jié)構(gòu)來看，linker和payload都維持之前的老樣子，沒有做改變，DAR做到了8。

       MUC是高分子量糖蛋白，主要與細(xì)胞粘附有關(guān)。而腫瘤分子的相關(guān)MUC1（TA-MUC1）糖鏈分支短，糖基化水平降低、腫瘤細(xì)胞粘附力下降，這就使得癌細(xì)胞易發(fā)生擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。有研究表明，腫瘤細(xì)胞表面的MUC1的表達(dá)比正常細(xì)胞表面高100多倍。該靶點(diǎn)目前第一三共處于較為領(lǐng)先的狀態(tài)，而國內(nèi)的多禧生物的相關(guān)藥物也進(jìn)入了臨床階段。

       值得注意的是，默克/Sutro的相關(guān)ADC為靶向MUC1和EGFR的雙抗ADC，用的payload為微管抑制劑——hemiasterlin衍生物，DAR值為4。未來會是第一三共不小的對手。

       然后就是第一三共的TCE雙抗——DS-2243。這個(gè)TCE值得關(guān)注的點(diǎn)在于，其拓展適應(yīng)癥的方向并不是血液瘤，也不是安進(jìn)，樂普生物的SCLC類型的冷腫瘤，根據(jù)clinical trial的臨床I期入組設(shè)計(jì)，其招募的患者為肉瘤，NSCLC和尿路上皮癌患者。如果能在后兩種癌癥撕開一個(gè)口子，那將會是TCE雙抗在實(shí)體瘤領(lǐng)域非常重大的突破。

       除了研發(fā)日的展示之外，第一三共在新毒素上的探索也值得一窺究竟。今年ESMO上，其公布了ADC——DS-9606的I期臨床數(shù)據(jù)，該ADC用的毒素就不再是上述的dxd了，而是第二代的pbd毒素，adc毒素中毒性的最強(qiáng)者。該毒素的ADC比較熟知的失敗對象為Rova-T，也許是因?yàn)槎拘韵拗疲瑢?dǎo)致它無法爬到太高的劑量，后續(xù)推薦劑量為0.3mg/kg。而DS-9606目前同樣存在該問題——劑量不敢爬太高，臨床I期最高只到0.225mg/kg，非常謹(jǐn)慎，好在沒有出現(xiàn)DLT。30.2%的患者發(fā)生了三級以上的TEAE，安全性是可以接受的。

       此外，在linker上，第一三共也在進(jìn)行其它的探索，根據(jù)其今年8月披露的一項(xiàng)專利WO2024158047，其新型ADC也開始去借用他山之石——Synaffix的糖鏈定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，該ADC也采用的是PBD毒素。

       關(guān)于毒素的改良方面，第一三共的戰(zhàn)略方向是PBD，該毒素在上個(gè)時(shí)代沒有被大規(guī)模使用主要問題是毒性，如果繼續(xù)細(xì)究，那可能就牽扯到更多問題，例如偶聯(lián)技術(shù)沒有如今成熟，導(dǎo)致在體循環(huán)中遺落的毒素易造成毒性反應(yīng)。在如今偶聯(lián)技術(shù)更加成熟的時(shí)代，選擇PBD這個(gè)強(qiáng)毒性毒素進(jìn)行深耕，也許會是一個(gè)使得ADC療效發(fā)生質(zhì)變的不錯(cuò)窗口機(jī)會。

       國內(nèi)映射

       首先可以窺探一番第一三共披露的全新分子DS-3939上，國內(nèi)的ADC管線。在TA-MUC1上，如上文所述，多禧生物的DXC005目前處于臨床I期階段。

（圖片來源：醫(yī)藥魔方）

       多禧生物的payload平臺種類很多，有五大類：抗微管蛋白Tubulysin類，RNA聚合酶抑制劑Amanitin類，DNA小溝槽結(jié)合分子PBD類，拓?fù)涿窱抑制劑Camptothecin類和DNA烷基化分子Duocarmycin類。

       公開資料顯示，DXC005所用的payload為TubulysinB類似物（Tub201），該毒素是微管蛋白抑制劑類（與MMAE同類）：通過抑制微管的聚合，抑制細(xì)胞的有絲分裂，將細(xì)胞周期阻滯在G2/M期，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。搭載該類payload的典型ADC為MEDI4276——阿斯利康的一款her2雙表位ADC。但該MEDI4276開局不算順利，出現(xiàn)了肝毒性，胃腸道毒性和周圍神經(jīng)病變等問題，最大耐受劑量并不高，無法在出現(xiàn)毒性劑量之前起到很好的療效，最后開發(fā)終止。

（圖片來源：豐碩創(chuàng)投公眾號）

       當(dāng)然，并不能用它的失敗直接去類比DXC005的安全性，只是說肝毒性是該類毒素的一大安全隱患，是之后臨床I期數(shù)據(jù)中需要特別關(guān)注的問題。

       今年的AACR上，DXC005單藥治療胰腺癌的臨床前試驗(yàn)poster亮相：（單次給藥2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg）在HuPrime胰腺癌PDX模型（PA1194）中的療效，腫瘤生長抑制率（TGI）分別為42.53%、70.77%和95.58%。

       當(dāng)然，現(xiàn)在最受人期待的，還是臨床I期第一發(fā)子彈打出后的初步結(jié)果。

       除此之外，百奧賽圖的一系列相關(guān)的雙抗ADC均處于臨床前階段，MUC1之外的靶點(diǎn)包括EGFR，HER3，F(xiàn)Rα等這些我們熟知的ADC靶點(diǎn)。從百奧賽圖的整體布局去看，其把MUC1當(dāng)成了一個(gè)非常不錯(cuò)的萬能“第二靶點(diǎn)”。但臨床前階段，還無法確定太多療效。

       此外值得關(guān)注的靶點(diǎn)方向是Claudin6，上文所述的DS-9606是靶向Claudin6的ADC，就是上文所述的搭載的是pbd而不是dxd的ADC，有意思的是該ADC在國內(nèi)并無太多上市公司follow。國內(nèi)目前能查到的臨床前管線是廣州醫(yī)科大學(xué)的CLDN6-DM1，相關(guān)文獻(xiàn)主要研究方向在肝細(xì)胞癌。該管線也很久沒有進(jìn)行消息更新。

       國內(nèi)在該靶點(diǎn)上較為青睞的是雙抗方向，例如百濟(jì)神州在2023年研發(fā)日公布的相關(guān)TCE雙抗。如下圖所示：主要方向是肺癌和婦科癌癥。

       該靶點(diǎn)ADC方面在2021年左右廣州醫(yī)科大學(xué)發(fā)表了論文，但之后國內(nèi)再無動作，而第一三共目前已經(jīng)完成了臨床I期試驗(yàn)。國內(nèi)國外對該靶點(diǎn)的研發(fā)還是有分歧的。

       結(jié)語：第一三共是全球ADC領(lǐng)域的一哥，它的一舉一動，每一項(xiàng)專利公開都受到業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注，關(guān)于春光和一時(shí)的荊棘已經(jīng)在文中詳細(xì)寫明，一哥也有危機(jī)感，也在不停自我迭代尋求改變。而接下來能夠變成什么樣，不僅決定一哥自己的命運(yùn)，也影響著我們國內(nèi)ADC企業(yè)，如科倫博泰、映恩、宜聯(lián)這些行業(yè)領(lǐng)軍者的命運(yùn)。