隨著全球老齡化浪潮加劇，阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率隨之逐年上升。因此，探究衰老與神經(jīng)系統(tǒng)之間的關(guān)聯(lián)也成為了當(dāng)下的熱門研究領(lǐng)域。值得關(guān)注的是，衰老被認(rèn)為與線粒體功能受損相關(guān)。然而，衰老是否會通過影響神經(jīng)元的線粒體來驅(qū)動“大腦衰老”，仍有待充分闡明。
2024年12月20日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院馬歡教授團(tuán)隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Boosting neuronal activity-driven mitochondrial DNA transcription improves cognition in aged mice 的研究論文。
該研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)神經(jīng)元活性驅(qū)動的線粒體DNA轉(zhuǎn)錄，可以改善老年小鼠認(rèn)知能力。這一發(fā)現(xiàn)揭示了與衰老相關(guān)的認(rèn)知能力下降的潛在靶標(biāo)，為抗衰老研究和治療指明了新方向。
線粒體（mitochondrial）是細(xì)胞的能量工廠，它通過氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生細(xì)胞中的能量貨幣——三磷酸腺苷（ATP），為神經(jīng)元和突觸功能提供動力。不僅如此，線粒體還是一種半自主細(xì)胞器，包含它們自己的基因組——線粒體基因組（mtDNA），與細(xì)胞中的許多生命活動密切相關(guān)。
大腦衰老是一個以突觸功能和線粒體性能下降為特征的多方面過程。隨著年齡增長，大腦神經(jīng)元中的線粒體基因組（mtDNA）轉(zhuǎn)錄水平下降，這一現(xiàn)象與突觸和神經(jīng)元功能的下降相一致。然而，在大腦的信息處理過程中，線粒體基因的表達(dá)是如何被調(diào)節(jié)的尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊旨在探討神經(jīng)元和突觸的興奮是否以轉(zhuǎn)錄依賴的方式調(diào)節(jié)線粒體基因的表達(dá)。通過揭秘這種興奮依賴性線粒體基因轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)（E-TCmito），可以為涉及認(rèn)知衰老的關(guān)鍵因素之間的復(fù)雜相互作用提供見解。
研究團(tuán)隊首先證明，神經(jīng)元和突觸活性可以增強(qiáng)興奮性神經(jīng)元的mtDNA表達(dá)，這是一個由活性依賴性線粒體鈣離子內(nèi)流（[Ca2+]mito）和涉及線粒體鈣離子-鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II（CaMKIImito）和Ca2+/cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREBmito）的轉(zhuǎn)錄控制機(jī)制介導(dǎo)的過程。
由神經(jīng)元和突觸活性驅(qū)動的年齡依賴性mtDNA表達(dá)
具體來說，神經(jīng)元激活通過CaMKIImito以一種活性依賴的方式誘導(dǎo)線粒體鈣單轉(zhuǎn)運(yùn)體（MCU）的磷酸化，從而前饋調(diào)節(jié)[Ca2+]mito。與之相反，這種活性依賴的過程通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子CREBmito來控制mtDNA的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。
因此，E-TCmito重新利用傳統(tǒng)上與細(xì)胞核興奮-轉(zhuǎn)錄耦聯(lián)（E-TCnuc）相關(guān)的分子來調(diào)節(jié)線粒體DNA轉(zhuǎn)錄，這些分子可以在與突觸激活密切相關(guān)的樹突狀區(qū)域特異性招募。
衰老過程中活性依賴的線粒體鈣內(nèi)流及其在E-TCmito中的重要作用
進(jìn)一步研究顯示，無論是在體外細(xì)胞模型和體內(nèi)動物模型中，阻斷E-TCmito都會損害神經(jīng)元和突觸活性驅(qū)動的mtDNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，并嚴(yán)重破壞神經(jīng)元能量儲備，降低滿足突觸需求的電生理能力。
這種E-TCmito調(diào)節(jié)機(jī)制提供了關(guān)鍵的反饋控制，以保持突觸的韌性應(yīng)對挑戰(zhàn)，并在記憶過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。
E-TCmito在活性變化中調(diào)節(jié)線粒體和突觸韌性
值得一提的是，老年小鼠表現(xiàn)出活性依賴的線粒體鈣信號和mtDNA表達(dá)減少，表明E-TCmito與年齡密切相關(guān)。此外，在老年小鼠中表達(dá)一種組成型活性形式的CREBmito可以恢復(fù)神經(jīng)元和突觸活性驅(qū)動的mtDNA表達(dá)，增加神經(jīng)元能量儲備，增強(qiáng)記憶表現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種能夠緩解年齡相關(guān)認(rèn)知衰退的潛在治療策略，也為“多思考，幫助大腦抗衰老”提供了理論支持。
E-TCmito在體內(nèi)的作用及其恢復(fù)老年大腦功能的潛力
總的來說，馬歡教授團(tuán)隊這項發(fā)表于 Science 的研究揭示了E-TCmito在調(diào)節(jié)線粒體基因表達(dá)以響應(yīng)神經(jīng)元和突觸活動的關(guān)鍵作用，并表明E-TCmito的功能不同于經(jīng)典的細(xì)胞核興奮-轉(zhuǎn)錄偶聯(lián)（E-TCnuc）。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了年齡依賴性E-TCmito如何維持神經(jīng)元能量儲備，維持突觸韌性，并通過以活性驅(qū)動的方式調(diào)節(jié)線粒體來支持記憶。
研究模式圖：通過年齡依賴性E-TCmito將線粒體基因轉(zhuǎn)錄與認(rèn)知活動聯(lián)系起來
更重要的是，這項研究成果表明，靶向E-TCmito可以提供一種潛在治療方法來對抗年齡相關(guān)認(rèn)知能力下降，為未來研究大腦衰老和神經(jīng)退行性疾病開辟了全新的、有價值的研究領(lǐng)域。
論文通訊作者馬歡教授表示，整個研究經(jīng)歷了7年的反復(fù)探索和試驗(yàn)，從推測出機(jī)制到出現(xiàn)行為學(xué)上的認(rèn)知能力改善，這些結(jié)果讓團(tuán)隊成員都非常興奮。相關(guān)臨床轉(zhuǎn)化研究和藥物開發(fā)正在進(jìn)行中，前期結(jié)果尤其是針對神經(jīng)退行性疾病的效果令人鼓舞。
浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)院馬歡教授課題組李雯雯副研究員（附屬精神衛(wèi)生中心）和李加瑞博士研究生為論文共同第一作者，馬歡教授為唯一通訊作者，該研究還得到了胡海嵐教授、李濤教授、段樹民院士、陳佺教授等人支持和幫助。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp6547
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