手術(shù)切除是大多數(shù)實(shí)體瘤的主要治療方式，然而，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的挑戰(zhàn)仍然存在。為了應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，研究人員設(shè)計(jì)了各種策略，包括使用自體腫瘤疫苗。這些個(gè)體化疫苗利用患者的腫瘤細(xì)胞作為抗原來(lái)源來(lái)刺激免疫應(yīng)答，并降低手術(shù)干預(yù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。
盡管自體腫瘤細(xì)胞覆蓋了全面和個(gè)性化的抗原庫(kù)，但其在臨床試驗(yàn)中的療效因其較弱的免疫原性而受到限制。腫瘤膜（Tumor Membrane，TM）含有腫瘤抗原和相關(guān)抗原，可以發(fā)展成個(gè)性化抗原庫(kù)，更準(zhǔn)確地反映腫瘤抗原的表達(dá)。因此，基于自體腫瘤細(xì)胞膜抗原的腫瘤疫苗應(yīng)運(yùn)而生?；谧泽w腫瘤膜抗原和細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)膜佐劑的綜合疫苗可增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，并具有良好的生物安全性。
自體腫瘤細(xì)胞膜抗原疫苗（TMV）作為個(gè)性化免疫治療受到廣泛關(guān)注。然而，接受TMV治療的癌癥患者通常在術(shù)前已接受過(guò)各種治療，這些治療過(guò)程調(diào)節(jié)了腫瘤膜的免疫原性和腫瘤免疫微環(huán)境。
2024年12月20日，國(guó)家納米科學(xué)中心聶廣軍、趙瑞芳團(tuán)隊(duì)在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Neoadjuvant chemotherapy by liposomal doxorubicin boosts immune protection of tumor membrane antigens-based nanovaccine 的研究論文。
該研究表明，納米脂質(zhì)體多柔比星新輔助化療，增強(qiáng)基于腫瘤膜抗原的納米疫苗的免疫保護(hù)作用。
在臨床實(shí)踐中，許多癌癥患者在接受個(gè)性化腫瘤疫苗之前可能已經(jīng)接受了各種治療。例如，部分患者可能會(huì)在術(shù)前進(jìn)行全身系統(tǒng)性化療，即新輔助化療，以降低腫瘤的臨床分期，改善術(shù)前狀態(tài)，為后續(xù)手術(shù)創(chuàng)造有利條件。研究表明，化療可以潛在地增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的免疫格局，使其轉(zhuǎn)向免疫激活狀態(tài)。但同時(shí)，化療引起的全身不良反應(yīng)也會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生有害的影響。
腫瘤細(xì)胞膜對(duì)化療刺激的動(dòng)態(tài)變化可能直接影響腫瘤膜疫苗的效果。因此，在實(shí)施上述條件下的自體腫瘤疫苗時(shí)，需要考慮化療引起的變化，無(wú)論是患者整體免疫狀態(tài)的變化，還是腫瘤本身的修飾。但目前尚未報(bào)道這些改變是否會(huì)影響疫苗的效力。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)探索了術(shù)前化療對(duì)自體腫瘤細(xì)胞膜抗原疫苗（tumor cell membrane antigen-based vaccine，TMV）療效的影響。
化療藥物多柔比星（Dox）可在腫瘤中誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放腫瘤抗原和免疫相關(guān)信號(hào)，進(jìn)一步觸發(fā)免疫應(yīng)答。但考慮到游離態(tài)多柔比星具有嚴(yán)重毒性作用，可能會(huì)影響免疫系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)選擇更安全、更有效的納米脂質(zhì)體多柔比星（NP-Dox），同時(shí)以游離態(tài)多柔比星作為對(duì)照。
研究團(tuán)隊(duì)以腫瘤膜為抗原制備腫瘤細(xì)胞膜抗原疫苗（TMV），并以高效的雙重TLR7/8激動(dòng)劑瑞喹莫特（R848）為佐劑。但值得注意的是，R848在體內(nèi)代謝迅速，容易發(fā)生嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件。因此，研究團(tuán)隊(duì)將其包裹在聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）納米顆粒中，從而實(shí)現(xiàn)抗原和佐劑的共遞送。
研究團(tuán)隊(duì)首先分析了暴露于不同治療的腫瘤的膜蛋白的變化，然后通過(guò)實(shí)施上述程序研究了小鼠的免疫反應(yīng)，進(jìn)而評(píng)估TMV在術(shù)后小鼠模型中預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用，以解釋術(shù)前化療對(duì)TMV療效的影響。
結(jié)果顯示，納米脂質(zhì)體多柔比星改善了免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME），增強(qiáng)了腫瘤膜上免疫分子的表達(dá)。這促使腫瘤細(xì)胞膜抗原疫苗（TMV）產(chǎn)生了比單獨(dú)的多柔比星治療更強(qiáng)的免疫應(yīng)答，從而產(chǎn)生了更有效的免疫保護(hù)作用。納米脂質(zhì)體多柔比星治療的腫瘤制備的TMV誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞成熟和T細(xì)胞活化優(yōu)于多柔比星，從而在小鼠術(shù)后模型中顯示出更好的預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的效果。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
新輔助化療有助于提高腫瘤細(xì)胞膜抗原疫苗（TMV）的療效；
納米脂質(zhì)體多柔比星（NP-Dox）化療可改善免疫抑制性腫瘤微環(huán)境；
NP-Dox化療可增強(qiáng)腫瘤膜的免疫相關(guān)分子；
來(lái)源于NP-Dox治療后的腫瘤的TMV，表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤作用。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明，化療可以誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)變化，從而增強(qiáng)免疫治療的潛力，并為腫瘤細(xì)胞膜抗原疫苗（TMV）的臨床應(yīng)用提供了有價(jià)值的新見解。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00648-7
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