卵巢癌（Ovarian cancer）是最致命的癌癥之一，50%的乳腺癌患者在確診后5年內(nèi)死亡。雖然靶向PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法在包括黑色素瘤、肺癌在內(nèi)的中顯示出良好的效果，但對(duì)于卵巢癌，ICB療法臨床獲益有限，客觀緩解率不足10%。部分原因是卵巢腫瘤的基因突變較少，使得免疫系統(tǒng)更難識(shí)別它們。此外，研究顯示，卵巢腫瘤可能通過制造屏障阻止免疫細(xì)胞浸潤來抵抗免疫治療。
這也帶來了一個(gè)關(guān)鍵問題——卵巢腫瘤是如何建立起這些自我保護(hù)性的環(huán)境的？
近日，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Ovarian cancer-derived IL-4 promotes immunotherapy resistance 的研究論文【1】。
該研究利用空間功能基因組學(xué)篩選技術(shù)Perturb-map，發(fā)現(xiàn)卵巢癌細(xì)胞通過產(chǎn)生白細(xì)胞介素-4（IL-4）來創(chuàng)造一個(gè)保護(hù)性微環(huán)境，阻止免疫細(xì)胞的殺傷，使卵巢癌細(xì)胞對(duì)免疫治療產(chǎn)生抵抗。
該研究進(jìn)一步證實(shí)，已獲得FDA批準(zhǔn)的IL-4阻斷藥物dupilumab（用于治療哮喘和特應(yīng)性皮炎）與抗PD-1單抗聯(lián)用，可增強(qiáng)卵巢癌免疫治療效果。
早在2022年3月，該團(tuán)隊(duì)在 Cell 期刊發(fā)表論文【2】，開發(fā)了一種新型空間功能基因組學(xué)篩選技術(shù)——Perturb-map，Perturb-map通過結(jié)合最先進(jìn)的空間成像技術(shù)，增強(qiáng)了傳統(tǒng)的CRISPR基因篩選，同時(shí)“擾動(dòng)”數(shù)百個(gè)基因，使得每個(gè)基因在控制腫瘤環(huán)境中的作用得以闡明。
卵巢癌對(duì)免疫治療產(chǎn)生抵抗，這受巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）的影響，還受到腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的影響，而腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的發(fā)生機(jī)制尚不清楚。
為了確定卵巢癌免疫調(diào)控因子，研究團(tuán)隊(duì)使用了Perturb-map技術(shù)，重點(diǎn)關(guān)注了可能參與腫瘤-巨噬細(xì)胞通訊的受體/配體。Perturb-map再現(xiàn)了卵巢腫瘤的異質(zhì)性，并揭示了白細(xì)胞介素-4 （IL-4）促進(jìn)了卵巢腫瘤對(duì)于抗PD-1的耐藥性，從卵巢癌細(xì)胞中敲除IL-4可使腫瘤對(duì)于抗PD-1治療敏感。
該研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞是IL-4的主要來源，IL-4通過巨噬細(xì)胞控制來指導(dǎo)免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（TME）的形成。該研究還發(fā)現(xiàn)，IL-4的缺失不能由附近的IL-4表達(dá)克隆來補(bǔ)償，也就是說，缺乏IL-4的腫瘤細(xì)胞即使與表達(dá)IL-4的腫瘤細(xì)胞混合在一起，缺乏IL-4的腫瘤細(xì)胞仍會(huì)被免疫系統(tǒng)清除。
進(jìn)一步的臨床前研究表明，卵巢癌使用IL-4將巨噬細(xì)胞編程為癌細(xì)胞的保護(hù)細(xì)胞。IL-4編程的巨噬細(xì)胞阻止了T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷。而當(dāng)IL-4被阻斷時(shí)，癌細(xì)胞周圍的局部環(huán)境發(fā)生變化，這使得癌細(xì)胞變得容易被免疫系統(tǒng)清除。
研究團(tuán)隊(duì)在侵襲性轉(zhuǎn)移性卵巢癌小鼠模型中測(cè)試了抗PD-1單抗和IL-4受體阻斷藥物（dupilumab，一種IL-4Rα拮抗劑）的聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，這種聯(lián)合治療顯著延長了小鼠的生存期。
為了進(jìn)一步驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)檢查了人類卵巢腫瘤切除標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)人類卵巢癌患者的癌細(xì)胞同樣產(chǎn)生了IL-4。此外，對(duì)來自卵巢癌患者腫瘤的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)顯示，巨噬細(xì)胞顯示出強(qiáng)烈的IL-4特征，這表明了IL-4在人類卵巢癌中發(fā)揮著類似的作用，這可能是卵巢癌患者未能從免疫治療中獲益的原因之一。
這些發(fā)現(xiàn)表明，腫瘤來源的細(xì)胞因子/趨化因子的局部表達(dá)改變可產(chǎn)生異質(zhì)性的腫瘤微環(huán)境（TME），這些細(xì)胞因子/趨化因子建立了免疫富集和免疫排斥的區(qū)域，從而驅(qū)動(dòng)克隆選擇和免疫治療耐藥。同時(shí)，這些發(fā)現(xiàn)也證明了靶向IL-4信號(hào)通路增強(qiáng)卵巢癌對(duì)免疫治療反應(yīng)的潛力。
卵巢癌是一種很難早期發(fā)現(xiàn)的癌癥，一旦診斷出來，往往為時(shí)已晚。考慮到卵巢癌幾乎對(duì)現(xiàn)有的所有免疫療法都沒有反應(yīng)，而該研究發(fā)現(xiàn)，阻斷IL-4能夠改變卵巢腫瘤微環(huán)境，使這種難治性腫瘤變得更容易治療，這對(duì)卵巢癌研究來說是一個(gè)重大突破。
度普利尤單抗（dupilumab）已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療哮喘和特應(yīng)性皮炎，因此其可能與免疫療法聯(lián)合使用以提高卵巢癌患者的生存率。目前，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，以測(cè)試dupilumab是否可以改善肺癌患者的抗PD-1免疫治療效果，其中一些患者已經(jīng)顯示出有益的反應(yīng)。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01154-1
2. https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)00195-7
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