神經(jīng)病理性疼痛是全球健康領域的重大挑戰(zhàn)之一，而人口老年化的發(fā)展使這一問題更加嚴峻。因此，解析神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)展機制，尋找新的治療靶點顯得尤為重要。脊髓是將外周信息傳遞至腦的核心節(jié)點。
以往的研究認為，脊髓投射神經(jīng)元主要將痛覺信息傳遞至對側腦。隨著研究技術的發(fā)展，多個團隊報道腦干臂旁核（PBN）同時接收對側和同側脊髓的信息輸入。2020年，鄧娟解析了同側脊髓-PBN通路在疼痛誘導的舔舐行為中發(fā)揮重要作用，這一發(fā)現(xiàn)為痛覺信息的上行機制研究提供了新的思路。然而，這一雙側投射通路在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展過程中的功能仍然未知。
2024年12月23日，復旦大學腦科學轉化研究院/附屬華山醫(yī)院鄧娟課題組與復旦大學附屬華山醫(yī)院麻醉科王英偉教授合作，在 Cell 子刊 Neuron 上發(fā)表了題為：Tachykinin signaling in the right parabrachial nucleus mediates early-phase neuropathic pain development 的研究論文。
該研究揭示了右側（而非左側）腦干臂旁核（PBN）在神經(jīng)病理性疼痛的早期發(fā)展中發(fā)揮重要作用，并且PBN對神經(jīng)病理性疼痛的偏側化調(diào)控依賴于速激肽-1受體（NK1R）的活性。這些發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)病理性疼痛的機制研究提供了新的靶點，也為神經(jīng)病理性疼痛的早期預警提供了生物標記物。
研究團隊利用SNI神經(jīng)病理性疼痛模型，解析了脊髓投射神經(jīng)元和接收脊髓信息輸入的PBN神經(jīng)元的功能，發(fā)現(xiàn)特異性凋亡靶標右側PBN的神經(jīng)元能顯著緩解病理性疼痛誘發(fā)的痛覺過敏，而凋亡靶標左側PBN的神經(jīng)元不影響病理性疼痛的發(fā)展。
研究團隊進一步采用光遺傳學結合全細胞電生理記錄技術解析了這種偏側化調(diào)控的機制，發(fā)現(xiàn)靶標右側PBN的脊髓-PBN通路在慢性疼痛發(fā)展早期（術后第三天）發(fā)生短時程可塑性增強。進一步，研究者發(fā)現(xiàn)阻斷速激肽1型受體NK1R，或敲低NK1R的編碼基因Tacr1顯著性消除了由神經(jīng)病理性疼痛誘導的環(huán)路可塑性。
為進一步驗證NK1R這一關鍵靶點在病理性疼痛發(fā)展中的功能，研究者采用藥遺傳學、藥理學和基因編輯等一系列技術，在右側PBN中特異性抑制Tacr1陽性神經(jīng)元、阻斷NK1R受體或者敲低Tacr1基因，發(fā)現(xiàn)這些調(diào)控手段都能顯著緩解神經(jīng)病理性疼痛誘導的痛覺敏化。說明，NK1R的活性在神經(jīng)病理性疼痛相關痛覺敏化發(fā)展過程中至關重要。最后，研究團隊在病理性疼痛發(fā)展后期對投射到PBN的脊髓神經(jīng)元以及PBN中的Tacr1神經(jīng)元進行抑制，發(fā)現(xiàn)并未改善由SNI引起的痛敏癥狀。這些結果表明，右側PBN僅在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)展的早期發(fā)揮調(diào)控作用。
圖1. 右側臂旁核調(diào)控病理性疼痛發(fā)展的機制。PBN接收雙側脊髓的信息輸入（左側PBN紅色虛線，右側PBN紅色實線）；在病理性疼痛發(fā)展過程中，靶標右側PBN的脊髓上行通路發(fā)生短時程可塑性增強（Short-term facilitation）；在右側PBN中凋亡接收脊髓輸入的神經(jīng)元（PBNSC）、抑制Tacr1陽性神經(jīng)元、阻斷NK1R或者敲低Tacr1基因顯著緩解左側和右側SNI導致的痛覺敏化。
復旦大學腦科學轉化研究院/附屬華山醫(yī)院鄧娟研究員和復旦大學附屬華山醫(yī)院麻醉科王英偉教授為該論文的通訊作者。復旦大學腦科學轉化研究院博士生李銀霞和博士后Ngoc T. Ha為該論文共同第一作者。鄧娟課題組科研助理李娟、碩士生嚴雅馨等為該論文做出了重要貢獻，研究過程得到了中國科學院腦智卓越中心（神經(jīng)所）孫衍剛研究員、復旦大學腦科學轉化研究院程田林研究員和李博研究員的大力支持。
鄧娟課題組長期招聘博士后，致力于慢性疼痛的基礎轉化研究。采用病毒示蹤、光遺傳學、化學遺傳學、動物行為學及電生理學等技術方法，結合多種慢性疼痛動物模型，探索慢性疼痛及相關情緒障礙的發(fā)生發(fā)展機制。探究脊髓電刺激鎮(zhèn)痛的機制，希望通過機制研究優(yōu)化刺激模式，研發(fā)神經(jīng)調(diào)控與藥物治療的聯(lián)合策略。
論文鏈接：https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(24)00878-X
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