千紙鶴有著優(yōu)雅的紙翅膀和棱角分明的喙，這是依靠對稱的折疊模式來實(shí)現(xiàn)優(yōu)美的外形。這種對稱性反映了真實(shí)鳥類的左右兩側(cè)的平衡，并使得我們可以用更少的步驟折疊處復(fù)雜的紙鶴。但為了區(qū)分千紙鶴的頭和尾，必須擺脫嚴(yán)格對稱，在一端進(jìn)行一步額外的步驟折疊出喙，這種這種微妙的變化允許了完美對稱無法實(shí)現(xiàn)的獨(dú)特特征。
從疊千紙鶴得到靈感，David Baker 團(tuán)隊(duì)和 Neil King 團(tuán)隊(duì)將不對稱性引入了蛋白質(zhì)納米籠（protein nanocage）的設(shè)計(jì)中，構(gòu)建出了比之前設(shè)計(jì)的大得多的蛋白質(zhì)納米籠（直徑可達(dá)100納米，是AAV病毒衣殼體積的90倍），這種新型蛋白質(zhì)納米籠可作為先進(jìn)的遞送載體，將治療藥物遞送到體內(nèi)的精確位置，實(shí)現(xiàn)更安全有效的治療。
這兩篇論文于2024年12月18日在 Nature 期刊上線，第一篇論文題為：Four-component protein nanocages designed by programmed symmetry breaking，來自 David Baker 團(tuán)隊(duì)，第二篇論文題為：Hierarchical design of pseudosymmetric protein nanocages，來自 Neil King 團(tuán)隊(duì)。
Neil King 曾是 David Baker 實(shí)驗(yàn)室博士后，現(xiàn)為 David Baker 教授領(lǐng)導(dǎo)的華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)研究所的副教授。
自2012年開始，David Baker 團(tuán)隊(duì)就開始利用蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)來構(gòu)建嚴(yán)格對稱的蛋白質(zhì)納米籠（protein nanocage），這些蛋白質(zhì)納米籠可作為治療性抗體、疫苗，還可用作藥物遞送載體。
David Baker教授
天然的和設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)納米籠由一種或多種獨(dú)特的成分組成，它們以四面體、八面體和二十面體點(diǎn)群對稱排列。病毒是建造復(fù)雜結(jié)構(gòu)的大師，通過細(xì)微破壞對稱性，實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，例如，在二十面體的情況下，病毒可以通過在五邊形子結(jié)構(gòu)之間摻入不同數(shù)量的六邊形，來實(shí)現(xiàn)更大的、更復(fù)雜的、更高的三角剖分（triangulation，簡稱T）數(shù)構(gòu)型，從而在不改變曲率的情況下擴(kuò)展結(jié)構(gòu)。病毒通過將相同亞基的不同構(gòu)象（準(zhǔn)對稱）或密切相關(guān)但不同的亞基（贗對稱）置于對稱的非等效位置，實(shí)現(xiàn)了這種對稱性破缺（symmetry breaking）。
通過這種對稱性破缺獲得更高T值的二十面體結(jié)構(gòu)，對于病毒的功能至關(guān)重要，例如包裝和遞送大型核酸貨物的能力。同樣，重新設(shè)計(jì)更高T值的蛋白質(zhì)組件可以實(shí)現(xiàn)核酸遞送的新方法，并且由于納米顆粒免疫原的效力可以隨著展示效價的提高而提高，因此可以開發(fā)出更強(qiáng)效的疫苗。
然而，盡管蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)在設(shè)計(jì)由相同相互作用的亞基組裝而成的對稱裝配體方面取得了相當(dāng)大的成功，但在非對稱等效位置上設(shè)計(jì)多個相同或幾乎相同的蛋白質(zhì)鏈仍然是一個尚未解決的挑戰(zhàn)。
在這兩項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用Pseudosymmetry（贗對稱），設(shè)計(jì)形狀相似但不完全相同的蛋白質(zhì)組件，進(jìn)而組裝出蛋白質(zhì)納米籠。
這些蛋白質(zhì)納米籠包含240個、540個甚至960個蛋白質(zhì)亞基結(jié)構(gòu)，這是迄今為止最大的蛋白質(zhì)納米籠。其最大直徑可達(dá)96納米，體積比目前最常用的體內(nèi)基因治療遞送載體——AAV病毒衣殼大90倍。
這些新型蛋白質(zhì)納米籠不僅體積更大，而且結(jié)構(gòu)也復(fù)雜得多，其包含了四種不同的蛋白質(zhì)鏈以及它們之間組成的六種獨(dú)特的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)界面，所有蛋白質(zhì)都是從頭設(shè)計(jì)的。
這項(xiàng)研究揭示了大型病毒衣殼結(jié)構(gòu)形成的秘密，并為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用（例如細(xì)胞靶向和基因遞送）的類似結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)鋪平了道路。
研究團(tuán)隊(duì)還利用了病毒的準(zhǔn)對稱（Quasisymmetry），也就是相同蛋白亞基在不同環(huán)境下采取不同的構(gòu)象，設(shè)計(jì)這些形式的轉(zhuǎn)變需要非凡的計(jì)算精度，從而產(chǎn)生了具有全新架構(gòu)的蛋白質(zhì)納米籠，這些結(jié)構(gòu)非常獨(dú)特，在自然界中從未發(fā)現(xiàn)過。
此外，David Baker 團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)納米籠的遞送應(yīng)用，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）微型Binder，ASGPR是一種內(nèi)吞內(nèi)化受體，僅在肝細(xì)胞表面表達(dá)。該受體已被用于遞送治療性寡核苷酸（例如siRNA），以及肝臟特異性LYTAC（溶酶體靶向嵌合體）介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解。研究團(tuán)隊(duì)在二十面體蛋白質(zhì)納米籠表面展示了60個ASGPR微型Binder，構(gòu)建了ASGPR籠，并使用抗His tag-Alexa-488抗體標(biāo)記ASGPR籠，與肝癌細(xì)胞系孵育。共聚焦成像顯示，ASGPR籠在細(xì)胞內(nèi)大量積聚，這一結(jié)果表明，從頭設(shè)計(jì)的大型蛋白質(zhì)納米籠可以被細(xì)胞內(nèi)化，用于遞送或LYTAC應(yīng)用。
這兩篇 Nature 論文的側(cè)重點(diǎn)有所不同，David Baker 團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了最大直徑為75納米、包含240個亞基的蛋白質(zhì)納米籠，并進(jìn)一步驗(yàn)證了其可用于向細(xì)胞內(nèi)遞送抗體。而 Neil King 團(tuán)隊(duì)則致力于設(shè)計(jì)更大尺寸的蛋白質(zhì)納米籠——直徑達(dá)96納米、包含960個亞基的蛋白質(zhì)納米籠。
總的來說，這些超大尺寸的從頭設(shè)計(jì)組裝的蛋白質(zhì)納米籠代表了蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)的重大進(jìn)步。突破對稱性的局限，為創(chuàng)造更復(fù)雜、更接近生命系統(tǒng)中優(yōu)雅功能的分子工具打開了大門。這些蛋白質(zhì)納米籠可作為疫苗骨架和靶向藥物遞送載體，有望重塑我們治療疾病和構(gòu)建納米級技術(shù)的方式。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07814-1https://www.nature.com/articles/s41586-024-08360-6
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