12月23日，國(guó)內(nèi)Biotech創(chuàng)響生物宣布與美國(guó)納斯達(dá)克上市的Ikena Oncology達(dá)成合并協(xié)議并完成一筆7500萬(wàn)美元的融資配售，合并和融資完成后，公司將以創(chuàng)響生物（ImageneBio）名字運(yùn)營(yíng)，以及合并后Ikena原有上市公司股東預(yù)計(jì)將擁有合并后公司約34.8%的股份。創(chuàng)響生物股東預(yù)計(jì)將擁有約43.5%的股份，融資投資者預(yù)計(jì)將擁有約21.7%的股份，換而言之創(chuàng)響生物將擁有納斯達(dá)克上市公司的控制權(quán)，通過(guò)該交易實(shí)現(xiàn)美股借殼上市。

       據(jù)報(bào)道，該交易預(yù)計(jì)將為創(chuàng)響生物進(jìn)一步開(kāi)發(fā)自家核心管線OX40抗體IMG-007提供約1.75億美元的資金，其中包括來(lái)自超額認(rèn)購(gòu)的定向增發(fā)的7500萬(wàn)美元。

       今年以來(lái)，除了管線License out、M&A常見(jiàn)的出海事件和近來(lái)火熱的Newco外，國(guó)內(nèi)的一級(jí)Biotech們正在井噴“反向合并”登陸美股的出海潮流，包括葆元醫(yī)藥與Nuvation的合并、睿躍生物反向合并Pulmatrix等。

       創(chuàng)響生物這筆交易特別之處在于，一是交易合并后獲得了上市公司的主導(dǎo)權(quán)，二是對(duì)手方Ikena Oncology雖然在過(guò)去發(fā)展遭遇不順，但賬上仍有過(guò)億美元的資金，同意合并可能也算是“帶資入組”，合并最新募集的資金，這次交易令創(chuàng)響生物帶來(lái)了較為充裕的發(fā)展資金，且搖身一變成為美股上市公司。

       別樣的資本市場(chǎng)路徑

       Biotech面對(duì)國(guó)內(nèi)A股IPO政策變化，可選擇的IPO資本路徑非常有限，主流選擇只有中國(guó)香港和美國(guó)。

       以中國(guó)香港市場(chǎng)看，2024年港股一共上市了4家18A Biotech，分別是荃信生物、盛禾生物、同源康醫(yī)藥和華昊中天，其凈募資額分別為1.63億港元?、3.92億港元、5.06億港元和2.34億港元，募資額普遍較低，部分認(rèn)購(gòu)可能還存在“明股實(shí)債”的情況。

       從走勢(shì)看，上述四家公司走勢(shì)兩極分化，上市以來(lái)荃信生物跌61.41%、盛禾生物跌71.33%、同源康漲358.68%、華昊中天漲104.69%，呈現(xiàn)出暴漲暴跌兩極分化的趨勢(shì)，而股價(jià)表現(xiàn)出色的兩家公司均上市未到6個(gè)月（未開(kāi)始首次解禁）。

       面對(duì)港股流動(dòng)性不佳、資金承接能力有限、募資規(guī)模較小的局面，不少Biotech開(kāi)始考慮在美股IPO的資本路徑。

       同樣，美股IPO對(duì)于國(guó)內(nèi)Biotech也是接近地獄模式，自2021年底外國(guó)公司問(wèn)責(zé)法案的實(shí)施，中概在美國(guó)IPO數(shù)量快速下滑，國(guó)內(nèi)未盈利Biotech同樣也不例外。以2023年為例，只有依生生物、碩迪醫(yī)藥、阿諾醫(yī)藥成功IPO，其中依生生物是通過(guò)SPAC上市。2024年，目前沒(méi)有未盈利中國(guó)Biotech成功IPO，而亞盛醫(yī)藥則是最有望成為下一個(gè)在美國(guó)上市的中國(guó)Biotech。

       隨著越來(lái)越多的中國(guó)Biotech熱衷于反向并購(gòu)實(shí)現(xiàn)借殼上市，相比傳統(tǒng)美股IPO路徑到底有什么好處？

       反向收購(gòu)實(shí)現(xiàn)上市很早在美國(guó)已經(jīng)成為潮流，主要好處在于：1）相比IPO，反向收購(gòu)相對(duì)花費(fèi)時(shí)間更短，更有利于Biotech實(shí)現(xiàn)快速上市；2）反向收購(gòu)的成本主要包括買殼費(fèi)用、律師費(fèi)、會(huì)計(jì)師費(fèi)和財(cái)務(wù)顧問(wèn)費(fèi)等，通常遠(yuǎn)低于IPO的費(fèi)用；3）對(duì)于這類已經(jīng)“攢好局”的Biotech而言，上市的確定性和運(yùn)作的靈活性反而是更重要的因素，傳統(tǒng)的IPO往往有不少不確定因素。

       再回到創(chuàng)響生物和Ikena Oncology交易本身，創(chuàng)響生物在合并前最近一次融資需要追溯到2021年6月的1億美元C輪融資，從公司當(dāng)前只有兩款藥物OX40抗體IMG-007（二期）和BTK抑制劑IMG-004（一期）進(jìn)入臨床的背景下，預(yù)估這幾年開(kāi)支雖然不大，但長(zhǎng)時(shí)間沒(méi)有新的資金注入現(xiàn)金流肯定算不上寬裕。

       另一邊，Ikena Oncology在上市前也曾經(jīng)有高光時(shí)刻，曾與BMS達(dá)成過(guò)授權(quán)合作獲得8000萬(wàn)美元和1500萬(wàn)美元股權(quán)投資。上市當(dāng)年，公司一度有6條在研管線，包括TEAD抑制劑IK-930，Ep4受體拮抗劑K-007，AHR拮抗劑IK-175，kynurenine降解酶(Kynase) IK-412、以及兩個(gè)RAS項(xiàng)目。

       后續(xù)隨著B(niǎo)MS在2024年2月中止合作以及公司其他管線陸續(xù)數(shù)據(jù)不佳，現(xiàn)如今公司只剩IK-595這唯一一條管線，不過(guò)截至Q3公司還有現(xiàn)金等價(jià)物及短期投資合計(jì)1.38億美元。

       這番合并，創(chuàng)響生物收獲了納斯達(dá)克上市公司控制權(quán)和推進(jìn)臨床管線所需的大量資金，而Ikena Oncology的股東們讓渡出股權(quán)和控制權(quán)換回公司重回正軌的生機(jī)，目前來(lái)看是雙贏的。

       OX40靶點(diǎn)的大敘事

       OX40（又稱CD134）是一個(gè)屬于腫瘤壞死因子受體超家族（TNFRSF）的細(xì)胞表面蛋白，主要在活化的T細(xì)胞上表達(dá)。OX40靶點(diǎn)潛在治療市場(chǎng)廣泛，其可以廣泛地抑制多種疾病相關(guān)信號(hào)通路；再如OX40可以抑制記憶T細(xì)胞，往往在停藥后病人還能持續(xù)應(yīng)答。

       雖然靶向OX40的腫瘤藥物屢受挫，但其在自免的潛力歷經(jīng)驗(yàn)證，OX40抗體阻斷OX40與OX40L的結(jié)合改善自身抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)，并降低自免疾病中的免疫活性，潛在目標(biāo)適應(yīng)癥包括特應(yīng)性皮炎、斑禿、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主病、哮喘等等。

       尤其在特應(yīng)性皮炎領(lǐng)域，眾所周知Dupilumab在該適應(yīng)癥是“霸主級(jí)別”的存在，而賽諾菲OX40L抗體Amlitelimab則是在非頭對(duì)頭臨床數(shù)據(jù)比較中展現(xiàn)出了差異化優(yōu)勢(shì)：1）依從性優(yōu)勢(shì)，Dupilumab維持期兩周或四周注射一次，而Amlitelimab有潛力每12周給一次藥；2）OX40能夠抑制瘙癢因子IL-31的產(chǎn)生，能夠較Dupilumab更好的解決特應(yīng)性皮炎的瘙癢問(wèn)題；3）大多數(shù)特應(yīng)性皮炎患者在Amlitelimab停藥4個(gè)月甚至半年后均能維持較好的治療效果，有著長(zhǎng)效緩解的優(yōu)點(diǎn)。

       同時(shí)，賽諾菲對(duì)Amlitelimab寄予厚望，認(rèn)為其銷售峰值有望超過(guò)50億歐元。

       創(chuàng)響生物的OX40抗體IMG-007，目前完成了2a期的臨床，也展現(xiàn)出了不俗的潛力。

       據(jù)公司介紹，IMG-007的特點(diǎn)在于其沉默了抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 （ADCC） 功能，可降低與T細(xì)胞毒性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，并延長(zhǎng)了半衰期。這也使得IMG-007有望使得特應(yīng)性皮炎患者在長(zhǎng)期維持治療中采用每六個(gè)月 （Q6M） 給藥一次的方法，同時(shí)IMG-007潛在安全性數(shù)據(jù)令人期待，解決其他ADCC增強(qiáng)型OX40抗體帶來(lái)的發(fā)熱或寒戰(zhàn)等不良反應(yīng)問(wèn)題。

       最新IMG-007的IIa期臨床數(shù)據(jù)顯示（該研究主要納入外用藥物控制不佳和/或不耐受的13名中重度特應(yīng)性皮炎成人患者），入組患者4周內(nèi)接受300 mg三次靜脈輸注給藥后，患者EASI評(píng)分在第一周顯示了較基線快速且明顯的改善，截至第20周，共有69%、54%和31%的患者分別達(dá)到了EASI-50（EASI評(píng)分較基線至少改善 50%），EASI-75，和EASI-90。

（圖源：國(guó)信證券）

       安全性方面，研究中未發(fā)生嚴(yán)重不良事件 （SAE）, 未報(bào)告導(dǎo)致研究藥物停藥的不良事件，且未報(bào)告與研究藥物相關(guān)的不良事件，無(wú)患者報(bào)告發(fā)熱或寒顫。

       從IMG-007的初步數(shù)據(jù)看，其有望成為賽諾菲Amlitelimab的潛在me-better，尤其是在安全性、半衰期層面有潛在差異化優(yōu)勢(shì)，這樣的初步結(jié)果也匹配了公司對(duì)于IMG-007改造設(shè)計(jì)。

       自免組局的大時(shí)代機(jī)遇

       從中國(guó)到美國(guó)，對(duì)于專注于自免疾病的Biotech可以算是“煥新”，從過(guò)去“阿達(dá)木單抗”在國(guó)內(nèi)水土不服的案例看，國(guó)內(nèi)自免創(chuàng)新藥商業(yè)化放量不僅要設(shè)定貼合患者習(xí)慣的銷售策略，同時(shí)還要花費(fèi)大量的成本進(jìn)行長(zhǎng)期的市場(chǎng)教育，與歐美海外市場(chǎng)的背景（市場(chǎng)愿意給高溢價(jià)）截然不同。

       自2024年下半年以來(lái)，自免的BD交易又或者說(shuō)Newco開(kāi)始井噴，在16起B(yǎng)D交易中至少有6起交易與自免適應(yīng)癥有關(guān)，雖然很大程度歸功于“B細(xì)胞耗竭”雙抗的突破和熱潮，但也可見(jiàn)海外資本對(duì)于自免領(lǐng)域的濃烈興趣。

       當(dāng)然個(gè)中原因也是海外資本和MNC通過(guò)BD國(guó)產(chǎn)自免分子吃到了甜頭的，和OX40一樣，僅以同為IL-4Rα的上游靶點(diǎn)TSLP為例，Aiolos Bio從恒瑞買來(lái)TSLP單抗SHR-1905一頓運(yùn)作將其以“10+4”賣給了GSK，而最近Aclaris Therapeutics引進(jìn)博奧信的TSLP單抗、TSLP/IL-4Rα雙抗權(quán)益更是令其在2個(gè)交易日大漲123.9%。

       從另一個(gè)角度來(lái)說(shuō)，相比機(jī)制內(nèi)卷的腫瘤新藥，從一些有特色或者具備差異化能力的自免Biotech中，投資者或許更容易抓到一個(gè)“BD爆款的收割機(jī)”。

       結(jié)語(yǔ)：正如Newco火起來(lái)一樣，創(chuàng)響生物反向并購(gòu)Ikena這類操作未來(lái)必定會(huì)在國(guó)內(nèi)Biotech中風(fēng)靡起來(lái)，畢竟“國(guó)內(nèi)知音難尋，尚也無(wú)路可退”。不過(guò)，可能需要警惕的是，成熟的市場(chǎng)中失敗或許更殘酷，選擇這條路的中國(guó)Biotech必定要全力以赴。