肥胖是全世界范圍內(nèi)最常見的慢性疾病，由體脂的過度積累或異常分布引起。肥胖及其并發(fā)癥，包括胰島素抵抗（IR）、2型糖尿病、心血管疾病和脂肪肝，造成了相當(dāng)大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是生活質(zhì)量和預(yù)期壽命下降的主要原因。
越來越多的證據(jù)表明，脂肪組織中慢性低度炎癥對于肥胖以及肥胖引起的胰島素抵抗的發(fā)展至關(guān)重要。
2024年12月31日，首都醫(yī)科大學(xué)北京朝陽醫(yī)院張棟、孫廣永等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：The direct and indirect inhibition of proinflammatory adipose tissue macrophages by acarbose in diet-induced obesity 的研究論文。
該研究揭示了阿卡波糖在飲食誘導(dǎo)的肥胖中直接和間接抑制促炎性脂肪組織巨噬細(xì)胞，有助于改善肥胖以及肥胖引起的胰島素抵抗。
巨噬細(xì)胞在脂肪組織中占免疫細(xì)胞的大多數(shù)，它們在正常體重狀態(tài)下調(diào)節(jié)組織穩(wěn)態(tài)，在肥胖狀態(tài)下調(diào)節(jié)代謝失調(diào)。巨噬細(xì)胞可根據(jù)微環(huán)境的變化極化為不同的表型，并通過釋放炎性細(xì)胞因子和其他介質(zhì)來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。
在肥胖癥中，脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）的數(shù)量會增加，并且它們參與了肥胖個(gè)體體內(nèi)被激活的炎癥通路。飲食誘導(dǎo)的肥胖會導(dǎo)致脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）的活化狀態(tài)發(fā)生轉(zhuǎn)變，從可能保護(hù)脂肪細(xì)胞免受炎癥的?M2?極化狀態(tài)（抗炎巨噬細(xì)胞表型）轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)胰島素抵抗的 M1 極化狀態(tài)（促炎巨噬細(xì)胞表型）。
腸道微生物群也是多種代謝綜合征的重要因素，比如肥胖癥和代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕ASH），并且能夠通過多種生物學(xué)信號軸調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)。在代謝紊亂過程中，腸道內(nèi)環(huán)境平衡遭到破壞，表現(xiàn)為腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物的組成和比例發(fā)生變化。此外，大量炎癥因子和趨化因子通過受損的腸道屏障釋放進(jìn)行血液循環(huán)系統(tǒng)，加劇全身慢性炎癥反應(yīng)以及代謝性疾病的發(fā)展進(jìn)程。
阿卡波糖（Acarbose，ACA）是一種 α-葡萄糖苷酶抑制劑，已被用于緩解肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗和 2 型糖尿病，并具有額外的心血管益處和減重作用。阿卡波糖的治療作用包括降低餐后血糖和胰島素水平，并通過增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的相對豐度來正向調(diào)節(jié)腸道微生物群。最近的研究表明，口服阿卡波糖可通過局部和全身的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用減輕銀屑病的嚴(yán)重程度。
這項(xiàng)新研究旨在探討阿卡波糖在肥胖及肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗的發(fā)生發(fā)展中是否具有免疫調(diào)節(jié)作用。研究團(tuán)隊(duì)推測阿卡波糖可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物，從而影響肥胖小鼠的免疫微環(huán)境，最終抑制肥胖和胰島素抵抗。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)揭示了阿卡波糖在肥胖及肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗中對脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）介導(dǎo)的炎癥的作用及機(jī)制。
首先，阿卡波糖增加了產(chǎn)丙酸菌副薩特氏菌屬（Parasutterella）的豐度，從而通過 GPR43 間接抑制了 M1 樣脂肪組織巨噬細(xì)胞的存活和促炎功能。最有趣的是，阿卡波糖可通過 GPR120 直接抑制 M1 樣脂肪組織巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥。
飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠表現(xiàn)出硝基苯并惡二唑（NBD）熒光標(biāo)記的脂肪組織巨噬細(xì)胞，但同樣口服了 NBD 熒光標(biāo)記阿卡波糖的正常體重小鼠則未表現(xiàn)出 NBD 熒光標(biāo)記的脂肪組織巨噬細(xì)胞。
阿卡波糖對巨噬細(xì)胞的這種直接抑制作用在體外培養(yǎng)的小鼠和人類巨噬細(xì)胞中得到了證實(shí)。
該研究的核心發(fā)現(xiàn)：
● 阿卡波糖增加肥胖小鼠腸道中產(chǎn)丙酸菌副薩特氏菌屬（Parasutterella）的豐度；
● 丙酸通過 GPR43 抑制 M1 樣脂肪組織巨噬細(xì)胞；
● 給予 Parasutterella 可減輕小鼠的肥胖和脂肪炎癥；
● 阿卡波糖通過 GPR120 直接抑制 M1 樣巨噬細(xì)胞促炎作用。
總的來說，這項(xiàng)研究揭示了阿卡波糖直接和間接抑制促炎性巨噬細(xì)胞表型，這有助于改善肥胖以及肥胖引起的胰島素抵抗。對阿卡波糖免疫調(diào)節(jié)作用的理解可能會拓展其進(jìn)一步的治療應(yīng)用潛力。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00654-2
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