2024年，選擇擁抱美國納斯達(dá)克成為了不少國內(nèi)Biotech資本路徑選擇，也被市場投資人認(rèn)為是“上岸”的另一種方式。

       嚴(yán)格意義上來說，選擇美股意味著Biotech要面臨更專業(yè)、更殘酷的資本環(huán)境，如果自身核心產(chǎn)品處于臨床早期，必須拿出過硬的數(shù)據(jù)才能繼續(xù)享受美股對待生科行業(yè)“友好”的投融資環(huán)境，要說是“上岸”顯然是太早的。

       而有那么一家Biotech，即將收獲一款商業(yè)化產(chǎn)品，他就是早前與Nuvation Bio合并的葆元醫(yī)藥。

       早前，信達(dá)生物宣布新一代ROS1酪氨酸激酶抑制劑他雷替尼（Taletrectinib）獲得NMPA批準(zhǔn)上市，用于經(jīng)ROS1-TKI治療后進(jìn)展的ROS1陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療，成為公司第13款商業(yè)化產(chǎn)品，而他雷替尼的原研方正是葆元醫(yī)藥。

       2024年12月底，Nuvation Bio宣布他雷替尼NDA已獲FDA受理并予以優(yōu)先審評，用于治療ROS1陽性晚期NSCLC患者，該NDA的處方藥使用者費用法案（PDUFA）日期為2025年6月23日。

       如果明年6月順利獲批，Nuvation Bio將成為在美國有商業(yè)化產(chǎn)品的Biotech，當(dāng)前公司大約有5.5億美元現(xiàn)金及短期投資，最新市值為9.73億美元。

       值得一提的，Nuvation Bio的實控人David Hung也是一個傳奇人物，其曾經(jīng)創(chuàng)立的Medivation在2016年被輝瑞以近140億美元成功收購。

       BIC的ROS1抑制劑商業(yè)化前景可觀

       他雷替尼是新一代的ROS1小分子抑制劑，其主要特點在于該藥可穿過血腦屏障（對腦部病灶有治療效果）、針對ROS1-TKI（克唑替尼）耐藥后患者仍然有效，同時安全性和耐受性良好（相比其他ROS1藥物使用過程中因不良反應(yīng)中止治療或者減少劑量的比例較低）。

       ROS1和ALK一樣都屬于胰島素樣受體酪氨酸激酶超家族成員，其參與人體多個通路的調(diào)控，進(jìn)而影響細(xì)胞的存活和增殖。ROS1基因在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）被發(fā)現(xiàn)最早可追溯到2007年，在非小細(xì)胞肺癌中突變率并不高（全球陽性率為1%-3%）；ROS1重排在中國作為致癌驅(qū)動基因改變，大約占晚期非小細(xì)胞肺癌患者的2％至3％，NTRK大約占其它晚期實體瘤患者的0.5%。

       不過，ROS1融合被視為NSCLC中的一個經(jīng)典的“鉆石突變”，一方面其被發(fā)現(xiàn)以來相關(guān)靶向藥不斷面市，另一方面ROS1重排肺癌患者預(yù)后較好，總生存期較長。

       克唑替尼作為第一代ALK抑制劑，長期霸占ROS1陽性晚期NSCLC一線治療推薦，療效已經(jīng)充分驗證；2020年的一項大型多中心回顧性研究顯示克唑替尼一線治療ROS1重排晚期NSCLC患者的療效(一線占比100%) ：中位PFS達(dá)23個月，中位OS達(dá)60個月。

       克唑替尼效果很好，但未滿足臨床需求仍然存在，急需新一代ROS1抑制劑補(bǔ)位。

       目前針對ROS1陽性非小細(xì)胞癌患者，特別是其中超過三分之一的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，以及超過一半以上的患者進(jìn)展至耐藥突變，目前這部分患者治療選擇有限。

       BMS/再鼎醫(yī)藥的瑞普替尼是其中一個選擇，其二期研究顯示其治療初治患者mPFS達(dá)35.7個月，優(yōu)于NCCN指南中兩個一線推薦方案恩曲替尼和克唑替尼。

       Nuvation Bio（葆元醫(yī)藥）的他雷替尼是新一代ROS1抑制劑中的潛在Best in class。

       他雷替尼在國內(nèi)的獲批、FDA優(yōu)先審評及NDA受理是基于兩項II期研究（TRUST-I和TRUST-II）的匯總分析結(jié)果，TRUST-I是一項中國二期單臂注冊臨床，主要評估塔雷替尼在未接受過TKI治療或先前接受過克唑替尼治療的晚期ROS1陽性NSCLC患者中的療效；TRUST-II則是一項全球性的擴(kuò)展試驗，擴(kuò)大人種范圍探索他雷替尼的療效和安全性，而該項試驗更探索了他雷替尼在腦轉(zhuǎn)移晚期ROS1陽性NSCLC患者的療效。

       Nuvation Bio的兩項關(guān)鍵研究TRUST-I和TRUST-II在ESMO上展示的匯總結(jié)果顯示，中位PFS達(dá)46個月，中位DOR達(dá)44個月，接近4年，非頭對頭數(shù)據(jù)對比下優(yōu)于瑞普替尼的34個月DOR和36個月PFS，堪稱同類最佳。

       安全性層面，他雷替尼延續(xù)了在2023 ESMO大會上公布的結(jié)果，三級以上的不良事件包括：觀察到一些AST和ALT升高（肝功能指標(biāo)，8-10%），胃腸道相關(guān)事件（1-2%）。29%的患者因治療相關(guān)不良事件需要減少劑量，6.5%的患者因TEAE停藥。對比瑞普替尼29%三級不良事件的發(fā)生率，他雷替尼安全性潛力更大。

       基于他雷替尼在ROS1陽性NSCLC初治患者中長達(dá)近4年的PFS及良好的耐受性，Jefferies測算他雷替尼銷售峰值可能超過10億美元。

       而這樣的銷售預(yù)測，不僅源于ROS1陽性NSCLC患者在他雷替尼治療下的長生存期，并且基于第一代ROS1藥物過去在該領(lǐng)域大約5億美元的年銷售額、BMS/再鼎醫(yī)藥的瑞普替尼6-8億美元銷售峰值預(yù)測（初治患者36個月PFS）。

       IDH1的新故事

       ROS1之后，Nuvation Bio下一個催化也源自于合并的葆元醫(yī)藥，其mIDH1抑制劑正在進(jìn)行一項針對2級和3級IDH1突變神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的全球臨床二期。

       IDH1是參與三羧酸循環(huán)的重要酶，IDH1基因突變會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)促癌的代謝產(chǎn)物a-羥戊二酸的增加，已有大量研究證實其突變與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有密切關(guān)系。

       證據(jù)顯示，目前IDH1突變率高且全球主要開發(fā)的腫瘤適應(yīng)癥分別為膠質(zhì)瘤、IDH突變的急性髓系白血?。ˋML）和IDH1突變的分化軟骨肉瘤。

       對于Nuvation Bio來說，IDH1抑制劑的故事可能會比ROS1更性感。

       據(jù)Jefferies數(shù)據(jù)顯示，帶IDH1突變的膠質(zhì)瘤在美國有1.3~1.8萬名患者，而ROS1陽性的晚期NSCLC患者僅有2~4千名患者。

       目前全球已獲批的IDH1靶向藥物有三款，艾伏尼布、Olutasidenib均獲批用于治療IDH1突變AML患者，而施雅維的IDH1/2抑制劑Vorasidenib是FDA批準(zhǔn)的首個且唯一一款用于治療IDH突變2級膠質(zhì)瘤的靶向藥物，于2024年8獲批。

       Vorasidenib在針對治療帶IDH1/2突變二級膠質(zhì)瘤患者的INDIGO三期研究數(shù)據(jù)顯示，Vorasidenib組和安慰劑組的中位PFS分別為27.7個月、11.1個月，展現(xiàn)出了較為顯著的療效。安全層面，Vorasidenib組和安慰劑組≥3級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為22.8%和13.5%，其中Vorasidenib組患者肝損傷指標(biāo)升高、腹瀉等患者比例顯著高于安慰劑組；Vorasidenib組治療和安慰劑組停止、劑量減少和劑量中斷的不良事件發(fā)生率分別為6.3% vs 1.2%、10.8% vs?3.1%和29.9% vs 22.7%。

       Nuvation Bio的mIDH1抑制劑Safusidenib，有望向Vorasidenib發(fā)起沖擊。Safusidenib一項針對膠質(zhì)瘤患者的一期臨床數(shù)據(jù)顯示（入組患者范圍在2~4級膠質(zhì)瘤），在12例非強(qiáng)化膠質(zhì)瘤患者和35例強(qiáng)化膠質(zhì)瘤患者中，非強(qiáng)化和強(qiáng)化患者的客觀緩解率（ORR）分別為33%和17%。

       盡管Safusidenib的早期數(shù)據(jù)ORR對比Vorasidenib同期臨床有所遜色，但Safusidenib如果能在2級腦膠質(zhì)瘤后更晚期患者做出優(yōu)異療效，在進(jìn)軍Vorasidenib的領(lǐng)地也是一個不錯的策略。

       一款好藥物，會獲得市場正向回饋

       在海外市場，我們可以看到不少隨著自身核心產(chǎn)品商業(yè)化逐漸放量，市值節(jié)節(jié)攀升的Biotech公司，其背后均有與國內(nèi)公司合作的影子。

       比如在眼科領(lǐng)域， Tarsus Pharmaceuticals治療蠕形螨性瞼緣炎的XDEMVY滴眼液在2023年7月獲得FDA批準(zhǔn)， 2024年前三個季度的銷售額分別為2470萬美元、4080萬美元、4500萬美元，不斷超出市場預(yù)期，公司股價年內(nèi)漲幅遠(yuǎn)超1倍。該藥的大中華區(qū)權(quán)益在2024年3月，被遠(yuǎn)大醫(yī)藥花費1500萬美元引進(jìn)。

       在呼吸疾病領(lǐng)域，維羅納制藥的慢性肺阻塞吸入式新藥Ensifentrine在2024年6月底獲得FDA的批準(zhǔn)，這是近十幾年來首個COPD新藥。該藥在2024Q3正式商業(yè)化，首個季度銷售560萬美元（超出市場200萬美元預(yù)期），另外在近期外資機(jī)構(gòu)的市場調(diào)研中發(fā)現(xiàn)該藥物在Q4的使用量攀升（預(yù)計2024Q4銷售可能達(dá)到1700萬美元），并且有望在2025年進(jìn)一步加速，這為該藥沖擊10-15億美元銷售峰值提供了強(qiáng)勁的支持。

       維羅納制藥的股價在2024年6月以來上漲了2.7倍，另外2021年6月，優(yōu)銳醫(yī)藥以2500美元首付和自身母公司1500萬美元的股權(quán)引入了Ensifentrine大中華區(qū)權(quán)益。

       上述兩個案例在海外并不罕見，比較經(jīng)典的例子還有華東醫(yī)藥合作伙伴Arcutis Biotherapeutics、Kiniksa Pharmaceuticals，分別憑借著特應(yīng)性皮炎&銀屑病創(chuàng)新制劑、復(fù)發(fā)性心包炎新藥商業(yè)化放量帶動了自身市值的持續(xù)上漲。

       未來或許更加值得期待的是像康方生物和Summit這樣的合作案例，海外Biotech憑借國產(chǎn)分子的臨床進(jìn)展和商業(yè)化推動其市場價值不斷兌現(xiàn)，那么Nuvation Bio會是全新的例子嗎？

       結(jié)語：或許投資者應(yīng)該深刻意識到，盡然國內(nèi)支付端體系不夠完善無法完全支持國產(chǎn)創(chuàng)新藥兌現(xiàn)其蘊(yùn)含的所有價值，但從近年來日益井噴的出海事件能夠看出，國產(chǎn)創(chuàng)新藥正在支棱起來，未來通過出海仍有大量的機(jī)會，無論是中國資本市場，還是海外。