1月7日，加科思藥業(yè)宣布，其自主研發(fā)的KRAS G12C抑制劑戈來(lái)雷塞（glecirasib，JAB-21822）注冊(cè)性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在《Nature Medicine》（影響因子58.7）發(fā)布，這是公司首次公開(kāi)戈來(lái)雷塞治療KRAS G12C突變的二線以及上肺癌患者的完整數(shù)據(jù)。
關(guān)于最新披露研究數(shù)據(jù)
這是一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行的，單藥治療KRASG12C 突變晚期實(shí)體瘤患者的 1/2 期開(kāi)放標(biāo)簽研究。截至數(shù)據(jù)截止日期 2024 年 3 月 28 日，中位隨訪時(shí)間為 10.4 個(gè)月（95% 置信區(qū)間(CI)：9.5-11.0 個(gè)月），41 名患者仍在接受研究治療。
結(jié)果顯示：
IRC評(píng)估的ORR為47.9%(56/117；95% ci: 38.5-57.3%)。95%CI的下限為38.5%，高于原假設(shè)的23%，符合本研究的主要終點(diǎn)；
IRC評(píng)定的DCR為86.3%(101/117；95% CI: 78.7-92.0%)，中位TTR、DoR和PFS分別為1.4個(gè)月（范圍= 1.2-9.8個(gè)月）。
截至數(shù)據(jù)截止時(shí)，33.6% (40/119) 的入組患者已死亡，中位 OS 為 13.6 個(gè)月。
所有患者均經(jīng)歷了任何級(jí)別的治療引起的不良事件 (TEAE)。任何級(jí)別的治療相關(guān)不良事件 (TRAE) 發(fā)生率為 97.5% (116/119)。≥3 級(jí) TEAE 和 TRAE 的發(fā)生率分別為60.5% (72/119) 和 38.7% (46/119)。共有 5.0% (6/119) 的患者因 TRAE 停止治療。沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。
發(fā)生率≥20%的TRAE包括貧血（67/119，56.3%）、血膽紅素升高（58/119，48.7%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST；42/119，35.3%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT；42/119，35.3%）和高甘油三酯血癥（34/119，28.6%）。最常見(jiàn)的≥3級(jí)TRAE是AST升高（13/119，10.9%）、ALT升高（13/119，10.9%）、高甘油三酯血癥（9/119，7.6%）、血膽紅素升高（8/119，6.7%）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT；7/119，5.9%）。
關(guān)于戈來(lái)雷塞
戈來(lái)雷塞是不可逆的KRAS G12C 變構(gòu)抑制劑，通過(guò)共價(jià)結(jié)合于KRAS G12C 的12 位突變的半胱氨酸殘基上，使KRAS G12C 鎖定在非活化狀態(tài)，從而阻斷KRAS 依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。
目前，該藥物已在中國(guó)、美國(guó)及歐洲多國(guó)啟動(dòng)多項(xiàng)針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)，包括與SHP2抑制劑JAB-3312聯(lián)用治療非小細(xì)胞肺癌，glecirasib與西妥昔單抗在結(jié)直腸癌的聯(lián)合用藥，以及單藥治療胰腺癌的注冊(cè)性臨床研究。此外，該藥物胰腺癌適應(yīng)癥在美國(guó)獲得孤兒藥認(rèn)定，并在中國(guó)獲得突破性治療藥物認(rèn)定。
2024年8月，加科思藥業(yè)將KRAS G12C抑制劑戈來(lái)雷塞和SHP2抑制劑JAB-3312的中國(guó)（包括中國(guó)大陸、中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）權(quán)益授權(quán)授予艾力斯醫(yī)藥。根據(jù)協(xié)議條款，加科思將收到約2億元款項(xiàng)，包括1.5億元首付款，以及約0.5億元研究及交接費(fèi)用，此外將收到最高7億元開(kāi)發(fā)及銷售里程碑付款，以及兩位數(shù)比例的銷售提成。
2024年9月，公司在2024年歐洲腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（ESMO）公布了戈來(lái)雷塞與JAB-3312聯(lián)用的PD-L1表達(dá)量分層分析數(shù)據(jù)，截至2024年4月7日：
確認(rèn)客觀緩解率為64.7%（cORR）；具體來(lái)看，PD-L1 <1%的ORR為65.9%?，PD-L1: 1-49%的ORR為82.4%，PD-L1 ≥50%的ORR為78.6%。
初步中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為12.2個(gè)月，其中PD-L1<1%，1-49%, ≥ 50%及未知的亞組人群mPFS分別為12.4個(gè)月，15個(gè)月，11個(gè)月，8.1個(gè)月。
關(guān)于KRAS G12C抑制劑
KRAS 基因負(fù)責(zé)編碼并合成KRAS 蛋白，該蛋白負(fù)責(zé)將細(xì)胞外的信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞核并導(dǎo)致細(xì)胞的生存、增殖和分化；KRAS 發(fā)生突變后持續(xù)活化蛋白，活化后的KRAS 可以激活下游如控制細(xì)胞生成的PI3K-AKT-mTOR 信號(hào)通路，以及控制細(xì)胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK 信號(hào)通路，導(dǎo)致細(xì)胞持續(xù)增殖最終發(fā)生癌變。KRAS 抑制劑通過(guò)阻止KRAS 的活化來(lái)阻斷下游信號(hào)通路，從而抑制細(xì)胞增殖。
KRAS 是最常見(jiàn)的致癌突變基因之一，在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和結(jié)直腸癌中經(jīng)常出現(xiàn)，其中又以G12C 突變最為常見(jiàn)。KRAS G12C抑制劑可與KRAS G12C突變體不可逆結(jié)合，從而穩(wěn)定KRAS在非活化狀態(tài)，抑制腫瘤生長(zhǎng)。然而，KRAS G12C 突變比例具有較大的種族差異，美國(guó)NSCLC 和結(jié)直腸癌的KRAS G12C 突變比例分別為14%和3%。而根據(jù)真實(shí)世界研究，中國(guó)NSCLC 患者的KRAS G12C 突變比例為3.6%（5391/150327），結(jié)直腸癌的KRAS G12C 突變比例為2.5%。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前在研的KRAS G12C抑制劑約百余種，將目前處于臨床以上階段的藥物統(tǒng)計(jì)如下：
關(guān)于加科思
加科思藥業(yè)致力于為患者提供突破性治療方案，在研項(xiàng)目圍繞KRAS、腫瘤免疫、腫瘤代謝、P53、RB、MYC六大腫瘤信號(hào)通路布局。
公司依托于獨(dú)有的誘導(dǎo)變構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，有能力從頭設(shè)計(jì)全球首 創(chuàng)新藥分子。該平臺(tái)聚焦于具有重大臨床價(jià)值的難成藥靶點(diǎn)，系統(tǒng)性地闡明蛋白變構(gòu)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)變構(gòu)的分子結(jié)合位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)新型變構(gòu)分子，攻克難成藥靶點(diǎn)。
參考資料
1、公司官網(wǎng)
2、Shi, Y., Fang,
J., Xing, L.?et al.?Glecirasib in?KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial.?Nat Med?(2025).?
3、興業(yè)證券
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