腸道對膽固醇的吸收和肝臟從頭合成膽固醇之間的相互協(xié)調(diào)，對于維持膽固醇穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，但這些過程的相反的調(diào)節(jié)機制仍不清楚。
2024年3月18日，清華大學生命科學學院王一國團隊與南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院張惠杰團隊合作，在 Cell 期刊發(fā)表了題為：A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism 的研究論文。該論文入選了 Cell 日前發(fā)布的“Best of Cell 2024”榜單，該榜單展示了 2023 年底到 2024 年底這一年里在 Cell 期刊發(fā)表的最令人興奮的論文，共 12 篇。
該研究首次發(fā)現(xiàn)并命名了一種腸道激素——Cholesin（腸抑脂素），并揭示了Cholesin調(diào)控機體膽固醇穩(wěn)態(tài)的作用和機制，Cholesin-GPR146信號軸介導了腸道膽固醇吸收和對肝臟膽固醇合成的抑制作用。這種新發(fā)現(xiàn)的激素有望成為治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的有效藥物。
機體的膽固醇穩(wěn)態(tài)由各種組織相互協(xié)調(diào)，以保持外源膽固醇吸收、內(nèi)源膽固醇從頭合成以及膽汁清除和外排之間的平衡。血液中膽固醇水平升高，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高，是引發(fā)動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的重要風險因素。他汀類藥物、PCSK9抑制劑等心腦血管疾病一線用藥也主要通過降低LDL-C發(fā)揮功能。
外源膽固醇吸收的增加會抑制內(nèi)源膽固醇的合成，而外源膽固醇攝入不足會激活內(nèi)源膽固醇的合成。膽固醇自身作為信號分子通過抑制SCAP-SREBP復(fù)合體活性負反饋調(diào)節(jié)細胞的膽固醇合成。小腸是外源膽固醇吸收的場所，肝臟是內(nèi)源膽固醇合成的主要器官，腸道膽固醇吸收和肝臟膽固醇合成之間是否存在獨立于膽固醇的調(diào)節(jié)通路尚不清楚。
為了確定參與介導腸道膽固醇吸收和肝臟膽固醇合成的調(diào)節(jié)因子，研究團隊對禁食過夜后喂食普通飲食（Regular Diet，RD）或含有高膽固醇的西式飲食（Western Diet，WD）1小時的小鼠血漿蛋白進行富集和銀染分析，發(fā)現(xiàn)喂食西式飲食后在23kDa左右有明顯增強條帶。借助質(zhì)譜技術(shù)確定該蛋白為未表征基因3110082I17Rik編碼的蛋白，是人源C7orf50基因的同源蛋白?；谄鋵Ω闻K膽固醇合成的抑制作用，研究團隊將其命名為Cholesin（腸抑脂素）。
通過分析Cholesin的組織分布，發(fā)現(xiàn)Cholesin在腸道中高表達，結(jié)合腸道是膽固醇吸收的主要器官，研究團隊推測Cholesin可能由腸道分泌，因此構(gòu)建了腸道特異性敲除Cholesin的小鼠作為進一步研究的工具。后續(xù)結(jié)果表明腸道特異性敲除Cholesin的小鼠相比于野生型小鼠基本不再響應(yīng)進食或膽固醇刺激下的Cholesin分泌，說明 Cholesin是一種響應(yīng)膽固醇刺激的腸道激素。此外，研究團隊發(fā)現(xiàn)Cholesin主要在吸收性腸細胞表達，其分泌依賴于NPC1L1介導的膽固醇吸收。
為了探究Cholesin的功能，研究團隊通過分析GWAS數(shù)據(jù)找到了Cholesin中與人體血漿總膽固醇水平顯著相關(guān)的SNP rs1007765。進一步對收集所得的600例人類臨床樣本進行檢測，研究團隊發(fā)現(xiàn)血漿Cholesin水平與血漿總膽固醇水平和LDL-C水平呈較強負相關(guān)性，而攜帶rs1007765次要等位基因的人群血漿Cholesin水平顯著上升，但血漿總膽固醇水平和LDL-C水平降低，驗證了此前的GWAS分析結(jié)果。機制上，rs1007765定位于增強子區(qū)域，促進Cholesin的表達。
同時，研究團隊利用腸道特異敲除Cholesin的小鼠探究了腸道分泌Cholesin在膽固醇穩(wěn)態(tài)中的作用機制。腸道特異敲除Cholesin的小鼠在喂食普通飲食或西方飲食的雄性和雌性小鼠中，血漿總膽固醇水平都高于對照組小鼠，血漿脂蛋白各組分的膽固醇含量均有升高，該表型產(chǎn)生的原因是肝臟膽固醇合成和VLDL的分泌增加，說明Cholesin本身的作用是抑制肝臟膽固醇合成。
研究團隊利用全基因組CRISPR-Cas9篩選，鑒定了Cholesin的受體是GPR146。GPR146是A類GPCR孤兒受體。武漢大學王琰教授實驗室與哈佛醫(yī)學院Chad Cowan教授實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)肝臟GPR146是調(diào)節(jié)膽固醇代謝的關(guān)鍵受體，人群中GPR146的基因突變導致高膽固醇血癥。而這項研究中進一步發(fā)現(xiàn)Cholesin能夠通過與GPR146結(jié)合抑制PKA信號，從而抑制肝臟中由SREBP2介導的膽固醇合成。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00226-52. https://www.nature.com/articles/s41422-020-0303-z3. https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.034
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
