多能干細(xì)胞（Pluripotent stem cell，PSC）因其具有自我更新和分化成功能細(xì)胞類型的能力，因此作為無限的細(xì)胞來源，在諸如胰島移植等細(xì)胞替代療法中顯示出巨大潛力。
2006年，京都大學(xué)山中伸彌教授從人類體細(xì)胞中誘導(dǎo)出誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），標(biāo)志著在生成多能干細(xì)胞的重大突破，使患者來源的自體再生醫(yī)學(xué)成為可能。
2022年，北京大學(xué)鄧宏魁教授首次實(shí)現(xiàn)了完全利用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人類體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄芨杉?xì)胞——化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（CiPSC）。傳統(tǒng)的iPSC是通過在體細(xì)胞中過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子而產(chǎn)生的，而CiPSC的產(chǎn)生則采用了非生物的、小分子化學(xué)物質(zhì)作為重編程因子，具有易于制造和標(biāo)準(zhǔn)化，不整合到基因組中，可擴(kuò)展且可微調(diào)等優(yōu)勢。
CiPSC技術(shù)開辟了人多能干細(xì)胞（hPSC）制備的全新途徑，這是我國自主研發(fā)的新一代人多能干細(xì)胞制備技術(shù)，也為我國干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展解決了底層技術(shù)上的“瓶頸”問題。
2024年9月25日，南開大學(xué)/天津市第一中心醫(yī)院沈中陽、王樹森團(tuán)隊(duì)、北京大學(xué)/昌平實(shí)驗(yàn)室鄧宏魁團(tuán)隊(duì)與杭州瑞普晨創(chuàng)科技有限公司的研究人員合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islet under the abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient 的研究論文。該論文入選了 Cell 日前發(fā)布的“Best of Cell 2024”榜單，該榜單展示了 2023 年底到 2024 年底這一年里在 Cell 期刊發(fā)表的最令人興奮的論文，共 12 篇。
研究團(tuán)隊(duì)將化學(xué)重編程多能干細(xì)胞分化而來的胰島（CiPSC-islets）移植到了一名1型糖尿?。═1D）患者的腹直肌前鞘下，獲得了可耐受的安全性，并且在1年隨訪中不再需要外源胰島素治療，且恢復(fù)了血糖控制。這名患者的治療效果鼓舞人心，支持了腹直肌前鞘下CiPSC-胰島移植治療1型糖尿?。═1D）的可行性。
除了產(chǎn)生人多能干細(xì)胞（hPSC）外，誘導(dǎo)PSC分化為具有功能的胰島樣細(xì)胞（hPSC-islets）是包括鄧宏魁團(tuán)隊(duì)在內(nèi)的干細(xì)胞領(lǐng)域?qū)W者幾十年來的追求。
最初的分化方案專注于從胚胎干細(xì)胞（ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）中在體外獲得產(chǎn)生胰島素的β樣細(xì)胞。之后的研究專注于更有效地獲得具有改善的胰島素分泌功能的β樣細(xì)胞，從而產(chǎn)生了功能性的hPSC來源的β細(xì)胞。
鄧宏魁團(tuán)隊(duì)建立了一種高效、優(yōu)化的分化方案，用于生成CiPSC來源的胰島樣細(xì)胞（CiPSC-islets），其轉(zhuǎn)錄組特征、組成和胰島素分泌功能與天然人類胰島相當(dāng)。他們還在非人靈長類動物中進(jìn)行臨床前研究，以評估CiPSC-胰島的安全性和有效性，結(jié)果顯示，在長期觀察期間，CiPSC-胰島改善了糖尿病，沒有發(fā)生腫瘤，展示了顯著的治療潛力。
重要的是，在這些體外研究中，鄧宏魁團(tuán)隊(duì)還開發(fā)出了適用于hPSC-胰島的合適的移植策略。由于傳統(tǒng)的胰島通過肝門靜脈注射移植存在一定的局限性，例如由于即刻血源性炎癥反應(yīng)（IBMIR）引起的急性移植物丟失，因此尋找更適合移植物生存的替代移植位點(diǎn)已成為近年來的研究熱點(diǎn)。鄧宏魁團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，將hPSC-胰島移植到肝外位點(diǎn)（腹直肌前鞘下方）可獲得更好的胰島存活和成熟效果，C肽（內(nèi)源性胰島素分泌的標(biāo)志物）的分泌水平和刺激指數(shù)接近非糖尿病患者的水平。這種獨(dú)立的腹膜外移植位點(diǎn)還具有包括注射部位微創(chuàng)和易于成像在內(nèi)的重要優(yōu)點(diǎn)?？偟膩碚f，這些研究為hPSC-胰島在人類患者中的臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)探索性臨床試驗(yàn)，首次使用患者自體CiPSC來源的胰島移植用于治療免疫抑制的1型糖尿?。═1D）患者，結(jié)果顯示，該患者不再需要使用胰島素治療且恢復(fù)了實(shí)現(xiàn)了持續(xù)的血糖控制的恢復(fù)。
該論文報(bào)道了正在進(jìn)行中的TJFCH-iPS-001臨床試驗(yàn)納入的第一例患者的治療結(jié)果，該臨床試驗(yàn)旨在評估自體患者CiPSC-胰島作為1型糖尿?。═1D）治療策略的安全性、耐受性和治療效果。患者特異性CiPSC是通過鄧宏魁團(tuán)隊(duì)之前報(bào)道的化學(xué)重編程方法產(chǎn)生，隨后使用之前建立的實(shí)驗(yàn)方案在體外分化為分泌胰島素的胰島樣細(xì)胞，并在整個(gè)制造過程中進(jìn)行了質(zhì)量控制評估，然后將得到的CiPSC-胰島在超聲引導(dǎo)下注射移植到患者腹直肌前鞘。
這名25歲的女性在2012年被診斷患有1型糖尿病（T1D），她曾因隱源性肝硬化分別在2014年和2016年進(jìn)行了肝移植，在2017年因血糖控制不穩(wěn)定進(jìn)行了1次全胰腺移植，但一年后因?yàn)閲?yán)重血栓性并發(fā)癥，胰腺移植物被切除。此外，為了維持肝移植，她需要定期接受免疫抑制治療。2023年6月，她接受了CiPSC-胰島移植。
研究團(tuán)隊(duì)對該患者進(jìn)行了1年時(shí)間的跟蹤隨訪，患者在移植后第75天開始不再需要胰島素治療，在移植后第4個(gè)月時(shí)，目標(biāo)血糖范圍的達(dá)標(biāo)時(shí)間從基線值的43.18%提高到了96.21%，同時(shí)，糖化血紅蛋白（HbA1c）指標(biāo)也出現(xiàn)了下降，達(dá)到了非糖尿病患者的長期系統(tǒng)性血糖水平。從那以后，患者的血糖控制狀態(tài)穩(wěn)定，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間超過98%，糖化血紅蛋白水平約為5%。在這一年的臨床數(shù)據(jù)中，所有研究終點(diǎn)均已達(dá)到，沒有出現(xiàn)與移植相關(guān)的異常情況的跡象。
總的來說，該研究報(bào)告了在一例1型糖尿?。═1D）患者中進(jìn)行的CiPSC-胰島自體移植。在移植前，該患者長期患有難以控制的糖尿病，并伴有嚴(yán)重的低血糖發(fā)作。移植后，該患者在不到3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)就擺脫了胰島素依賴，最終在不使用外源性胰島素的情況下，血糖達(dá)標(biāo)時(shí)間達(dá)到98%以上。
這名患者的治療效果鼓舞人心，支持了腹直肌前鞘下CiPSC-胰島移植的可行性，有必要進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究，以評估CiPSC-胰島移植在1型糖尿?。═1D）中的應(yīng)用。
論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024
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