器官移植，是治療終末期器官衰竭患者的最后手段。2021年的一項(xiàng)全球統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，由于主要組織相容性復(fù)合體（MHC，人類 MHC 通常被稱為 HLA）匹配的供體器官極度短缺，僅有不到 10% 的只剩下器官移植這唯一選擇的患者接受了器官移植治療。與此同時(shí)，25%-80%的已捐贈(zèng)器官無(wú)法找到 MHC 匹配的受體。
主要組織相容性復(fù)合體（MHC）不匹配，是導(dǎo)致器官移植后的排斥反應(yīng)的首要原因。主要有兩種 MHC 分子類型。MHC I 型（MHC I）表達(dá)于所有有核細(xì)胞的表面，而 MHC II 型（MHC II）則僅表達(dá)于專職抗原呈遞細(xì)胞（APC）。器官移植后，供體細(xì)胞上表達(dá)的同種異體 MHC 分子可被受體 T 細(xì)胞的 T 細(xì)胞受體（TCR）直接識(shí)別，這是免疫排斥的主要機(jī)制。MHC I 和 MHC II 分子還會(huì)將正?；虿∽兗?xì)胞過(guò)程中周期性分解的抗原肽呈遞給免疫細(xì)胞以供識(shí)別，這在一定程度上導(dǎo)致了免疫排斥反應(yīng)。
成功的器官移植在很大程度上取決于 MHC 的匹配程度。然而，由于 MHC 具有高度多態(tài)性，完全 MHC 匹配的供體器官極為罕見(jiàn)。因此，通常使用免疫抑制劑來(lái)降低同種異體器官移植后的免疫反應(yīng)強(qiáng)度，然而，這種對(duì)免疫系統(tǒng)的長(zhǎng)期抑制，可能會(huì)增加感染和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
2025年1月3日，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院章小清、劉玲等人在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Donor MHC-specific thymus vaccination allows for immunocompatible allotransplantation 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種供體 MHC 特異性胸腺疫苗接種（donor MHC-specific Thymus Vaccination，DMTV）策略，可誘導(dǎo)異基因移植免疫耐受，有望克服治療終末期器官衰竭患者的 MHC 匹配的供體器官極度短缺的臨床困境。
T 細(xì)胞在移植排斥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮核心作用。T 細(xì)胞區(qū)分 MHC 不匹配的“非自身”細(xì)胞和 MHC 匹配的“自身”細(xì)胞的特征是在胸腺發(fā)育過(guò)程中獲得的。在胸腺中，未成熟的 T 細(xì)胞（胸腺細(xì)胞）會(huì)經(jīng)歷正負(fù)選擇。在正向選擇過(guò)程中，當(dāng)胸腺上皮細(xì)胞（TEC）和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）表面表達(dá)的 MHC 與 T 細(xì)胞表面的 T 細(xì)胞受體（TCR）之間親和力較低時(shí)，T 細(xì)胞會(huì)因被忽視而發(fā)生凋亡。那些 T 細(xì)胞在陰性選擇期間也會(huì)被編程進(jìn)行細(xì)胞凋亡，當(dāng)未成熟的 T 細(xì)胞上的 TCR 與 MHC 或呈遞的抗原肽以高親和力結(jié)合時(shí)，以防止自身免疫反應(yīng)。
在這項(xiàng)最新研究中，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種供體 MHC 特異性胸腺疫苗接種（donor MHC-specific Thymus Vaccination，DMTV）策略，以重現(xiàn)胸腺中 T 細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的 TCR-MHC 適應(yīng)。
研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，異基因 MHC（MHCallo）在受體胸腺的胸腺上皮細(xì)胞（TEC）和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）中的異位表達(dá)，將通過(guò)在陽(yáng)性和陰性選擇期間特異性清除供者反應(yīng)性 T 細(xì)胞來(lái)驅(qū)動(dòng)“非自身”T細(xì)胞向“自身”T細(xì)胞抗原識(shí)別。接受 DMTV 的受者預(yù)期對(duì)攜帶接種 MHC 的等位變異的供者器官或組織的同種異體移植耐受，而不需要使用免疫抑制劑。
具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）遞送，在受體胸腺中表達(dá)了同種異體 MHC 分子，這使得同種異體 MHC 與自體 MHC 在工程化胸腺中得以穩(wěn)定表達(dá)。在局部 T 細(xì)胞教育過(guò)程中，識(shí)別自體 MHC 或同種異體 MHC 的 T 細(xì)胞均被同等程度地清除。
通過(guò)將 C57BL/6-MHC 的胸腺組織移植到 BALB/c 小鼠胸腺中，構(gòu)建了 C57BL/6-MHC 和 BALB/c-MHC 雙免疫兼容小鼠，并觀察到在將 C57BL/6 皮膚和 C57BL/6 小鼠胚胎干細(xì)胞移植到接種過(guò)的 BALB/c 小鼠體內(nèi)后的長(zhǎng)期移植物耐受現(xiàn)象。研究團(tuán)隊(duì)還在骨髓、肝臟和胸腺（BLT）人源化小鼠模型中驗(yàn)證了 DMTV 策略，用于免疫相容性的人胚胎干細(xì)胞同種異體移植。
結(jié)果顯示，供體 MHC 特異性胸腺疫苗接種（DMTV）策略是在受體中引入供體相容免疫系統(tǒng)的有效途徑，有望克服治療終末期器官衰竭患者的 MHC 匹配的供體器官極度短缺的臨床困境。
供體MHC特異性胸腺疫苗接種誘導(dǎo)的異基因移植免疫耐受
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-024-01049-5
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