Nature子刊：鄧宏魁團(tuán)隊開發(fā)快速化學(xué)重編程系統(tǒng)，最快10天誘導(dǎo)生成人類多能干細(xì)胞

熱門推薦：化學(xué)重編程 , 多能干細(xì)胞 , 生成 ,

來源：生物世界

2025-01-09

多能干細(xì)胞具有無限自我更新和分化為生物體所有功能細(xì)胞類型的能力，是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最關(guān)鍵的“種子細(xì)胞”。如何在體外誘導(dǎo)獲得人多能干細(xì)胞一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的重要問題。

化學(xué)重編程技術(shù)利用化學(xué)小分子組合有效調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，可以逆轉(zhuǎn)已分化的體細(xì)胞為多能干細(xì)胞，為人多能干細(xì)胞的制備提供了全新的策略。相較于傳統(tǒng)過表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子的重編程策略，化學(xué)重編程技術(shù)具有突出的優(yōu)勢?；瘜W(xué)小分子可以通過直接靶向信號通路和表觀遺傳因子，以更簡單、靈活、可控的方式調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)，同時還可有效規(guī)避傳統(tǒng)轉(zhuǎn)基因策略潛在的安全風(fēng)險。此外，化學(xué)小分子還具有易于大規(guī)模合成和標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)?；瘜W(xué)重編程技術(shù)為進(jìn)一步實現(xiàn)再生醫(yī)學(xué)個性化臨床應(yīng)用提供更多可能性。

2025年1月3日，北京大學(xué)、昌平實驗室、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心鄧宏魁課題組與北京大學(xué)關(guān)景洋課題組合作，在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上發(fā)表了題為：A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)了化學(xué)重編程體系的關(guān)鍵表觀遺傳障礙，進(jìn)一步升級了快速化學(xué)重編程體系，實現(xiàn)最短 10 天即可將人成體細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞。

A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells

鄧宏魁團(tuán)隊多年來一直致力于化學(xué)重編程調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的研究。2013 年，該團(tuán)隊首次報道僅使用化學(xué)小分子將小鼠體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞（Chemically induced pluripotent stem cells，CiPS細(xì)胞），開創(chuàng)了一條全新的體細(xì)胞重編程路徑（Science, 2013；Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2018）。2022 年，該團(tuán)隊首次建立了利用化學(xué)小分子誘導(dǎo)人體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞（人CiPS細(xì)胞）的技術(shù)體系，為人類多能干細(xì)胞的制備提供了全新途徑（Nature, 2022）。在此基礎(chǔ)上，2023 年對化學(xué)重編程技術(shù)進(jìn)行了首次升級，在誘導(dǎo)效率和誘導(dǎo)時間方面進(jìn)行了優(yōu)化，同時建立了滿足臨床應(yīng)用需求的人體細(xì)胞化學(xué)重編程體系（Cell Stem Cell，2023）。

近期，該團(tuán)隊報道了利用人 CiPS 細(xì)胞制備的胰島細(xì)胞移植治療 1 型糖尿病的臨床研究，患者在移植后初步實現(xiàn)了 1 型糖尿病的功能性治愈（Cell, 2024; Nature Medicine, 2022; Nature Metabolism, 2023）。這一系列研究成果表明了化學(xué)重編程技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域治療重大疾病方面的重要應(yīng)用價值。

化學(xué)誘導(dǎo)人多能干細(xì)胞的應(yīng)用前景

盡管人體細(xì)胞化學(xué)重編程技術(shù)已經(jīng)展現(xiàn)了在再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的巨大潛力，現(xiàn)有的方法在不同個體來源的人體細(xì)胞誘導(dǎo)獲得 CiPS 細(xì)胞的效率上仍存在較明顯的差異，部分個體來源細(xì)胞的重編程效率較低，且實現(xiàn)高效誘導(dǎo)的時間相對也還較長。建立更快速、普適性更高的化學(xué)重編程方法將極大促進(jìn)人 CiPS 細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。

在這項最新研究中，鄧宏魁團(tuán)隊通過對不同個體來源的體細(xì)胞進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾相關(guān)酶 KAT3A/B 和 KAT6A 在難誘導(dǎo)的細(xì)胞系中富集表達(dá)，對維持細(xì)胞身份至關(guān)重要。通過對這些靶點(diǎn)的進(jìn)一步調(diào)控，成功建立了新的快速人體細(xì)胞化學(xué)重編程體系，有效解決了人 CiPS 細(xì)胞在誘導(dǎo)時長和普適性方面的不足。

基于上述發(fā)現(xiàn)建立的快速化學(xué)重編程體系，將高效誘導(dǎo)人 CiPS 細(xì)胞所需時間從 30 天縮短至 16 天以內(nèi)，最短僅需 10 天即可完成誘導(dǎo)。該方法在不同遺傳背景、不同年齡的 15 名個體來源的體細(xì)胞上進(jìn)行了測試，均實現(xiàn)了 CiPS 細(xì)胞的高效誘導(dǎo)，誘導(dǎo)效率最高可達(dá) 38%。對于此前重編程效率低的供者細(xì)胞，利用該快速化學(xué)重編程體系可以將 16 天內(nèi)的重編程效率提高 20 倍以上，成功將原先較難誘導(dǎo)的人體細(xì)胞高效誘導(dǎo)為人 CiPS 細(xì)胞，大大提升了化學(xué)重編程技術(shù)應(yīng)用于不同個體的普適性。

建立快速化學(xué)重編程體系誘導(dǎo)人CiPS細(xì)胞

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊還深入解析了通過調(diào)控 KAT3A/B 和 KAT6A 顯著增強(qiáng)化學(xué)重編程效率的機(jī)制。通過基因表達(dá)譜和組蛋白修飾譜的系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，重編程早期抑制 KAT3A/B 和 KAT6A 會加速體細(xì)胞相關(guān)基因的關(guān)閉。更重要的是，該處理還會導(dǎo)致下一個階段需要激活的基因的增強(qiáng)子區(qū)域表觀修飾處于更加待激活的狀態(tài)。這種表觀修飾的變化促使這些基因在下一個階段可以迅速激活轉(zhuǎn)錄，從而縮短了誘導(dǎo)時間。通過單細(xì)胞RNA測序分析進(jìn)一步驗證了，抑制 KAT3A/B 和 KAT6A 可以更快速地打破體細(xì)胞基因程序，并抑制了原先體系異常激活的基因，這些變化也促進(jìn)了下一個階段關(guān)鍵基因快速激活。

快速化學(xué)重編程體系加速表觀遺傳修飾的變化

總的來說，快速化學(xué)重編程在表觀上促進(jìn)了關(guān)鍵基因的啟動，并抑制了異常激活基因的表達(dá)，這種表觀基因組切換的方式令小分子誘導(dǎo)細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變更直接、普適，并顯著加快了化學(xué)重編程的速度。

這項研究進(jìn)一步完善了化學(xué)重編程技術(shù)制備人多能干細(xì)胞的方法，為后續(xù)應(yīng)用于再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域提供了更加快速高效穩(wěn)定的底層技術(shù)體系。這一快速化學(xué)重編程體系將極大促進(jìn)人多能干細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，為臨床治療和個性化醫(yī)療提供更多可能性。

Nature Chemical Biology 期刊還配發(fā)了來自中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳捷凱研究員的的新聞與觀點(diǎn)文章：A speedy cocktail。

文章指出，利用化學(xué)小分子技術(shù)對體細(xì)胞進(jìn)行重編程獲得人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（人CiPS細(xì)胞）是一種很有前途的再生醫(yī)學(xué)方法。鄧宏魁團(tuán)隊的這項研究揭示了一種新的化學(xué)“雞尾酒”，可通過表觀基因組重塑加速重編程。

A speedy cocktail