下一代雙抗技術，爆了

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作者：Jerry.Z 來源：瞪羚社

2025-01-10

臨床階段的TCE管線已經司空見慣，但如果該TCE技術疊加了新的Buff，讓其可以拓展到更廣泛的適應癥，擁有更好的療效呢？

昨日晚上，一家過去以專注于乙肝治療的Biotech——Vir Biotechnology（股票代碼：VIR）股價大漲58.17%，主要是由于兩條TCE實體瘤管線臨床I期數據的披露，除了CD3的靶點外，兩條TCE管線分別靶向Her2和PSMA。

但更加值得關注的，或許是肽遮蔽技術在TCE單抗上的未來，國外的Janux（簡稱：JANX）和Vir相繼取得突破性進展，那么國內外其他公司的情況和進展又是如何？

TCE與肽遮蔽技術

TCE雙抗此前已經進行了非常多次的分析：一個雙抗可以分別把T細胞和腫瘤細胞進行接合，從而促使T細胞對腫瘤細胞進行殺傷。但如果運用到實體瘤上，有一個問題尤其需要考慮：雙抗如果把T細胞和正常組織細胞進行接合，對正常組織細胞進行殺傷，那該如何是好？

在這個基礎上，遮蔽肽技術得以誕生。如圖所示，遮蔽肽主要需要解決的問題就是讓TCE雙抗在正常體內循環(huán)中將雙抗的抗體兩端用多肽鏈遮蔽起來，使其無法被體內T細胞以及正常組織細胞上的TAA識別，這樣的話就能避免TCE雙抗對正常組織細胞造成殺傷，對人體產生副作用。

遮蔽肽技術

而遮蔽肽的linker在腫瘤微環(huán)境中，將會被腫瘤微環(huán)境中特定的酶進行水解，上圖中的多肽鏈被切割掉，抗體的兩端都暴露出來，從而只在腫瘤微環(huán)境中針對性起作用。

根據對pro-XTEN平臺的檢索，這里對一篇該平臺相關的文獻《Precision-activated T-cell engagers targeting HER2 or EGFR and CD3 mitigate on-target, off-tumor toxicity for immunotherapy in solid tumors》進行拆解。

XTEN即為用到的遮蔽性多肽，沒有經過多肽遮蔽的TCE這里稱之為uTCE。如圖所示，與未被遮蔽的HER2-uTCE相比，XTEN多肽遮蔽的存在使TCE對HER2的目標親和力降低了10倍，對CD3的目標親和力降低了約6倍。

Binding to human targets

圖片來源：《Precision-activated T-cell engagers targeting HER2 or EGFR and CD3 mitigate on-target, off-tumor toxicity for immunotherapy in solid tumors》

遮蔽的保護作用意味著劑量可以爬得更高。如下圖所示，對于未遮蔽的uTCE而言，MTD為0.033mg/kg per day，而遮蔽后達到了1mg/kg。

遮蔽的保護作用意味著劑量可以爬得更高

臨床前的體外試驗以及動物試驗都說明，也許該種對TCE的改造策略會使得其在實體瘤內產生奇效，大大催化TCE在實體瘤領域的適應癥拓展。

適應癥以及療效

其中一條管線是靶向her2的VIR-5818。如圖所示，分為單藥使用以及與K藥聯用兩種方式，單藥使用從1μg/kg開始爬坡，最后爬到了1mg/kg。

The first clinical stage masked HER2 TCE in ongoingPhase 1 dose escalation

患者基線如圖所示，I期是籃子實驗，乳腺癌患者占比16.5%，結直腸癌占比24.1%，胃癌及胃食管交界癌占比16.5%，拓展適應癥的方向為乳腺癌和消化道癌癥。當然，主要還是看her2的表達程度：her2達到IHC3＋程度的患者占比41.8%。

患者此前治療線數上，本次臨床I期患者的治療線數非常之末，62%患者此前接受過三線及以上治療，25%患者接受過5線及以上治療。

Enrolling a heterogeneous and heavilypretreated HER2 population

最終療效方面，總體來說，接受VIR-5818劑量≥400 μg/kg的參與者中，50% (10/20)?的參與者在多種 HER2 陽性腫瘤類型中經歷了劑量依賴性腫瘤縮小。

重點提到了在結直腸癌中的療效，確認的PR達到了33%，在大于400μg/kg的亞組中，DCR達到了83%。

Deep responses observed in HER2+ mCRC at early doses

安全性方面，大于等于三級的治療相關不良反應發(fā)生率為16.5%，CRS發(fā)生率極低，三級以上的CRS發(fā)生率為0，一級和二級的CRS分別為20.3%和10.1%?？傮w來說，該管線由它的開創(chuàng)新意義，目前，競爭對手JANX在her2方面還沒有進行相關的布局。但PSMA，就是擁有遮蔽技術的TCE在實體瘤領域的必爭靶點了。

給藥劑量爬坡如圖所示，QW方面從30μg/kg開始爬坡，有18名患者爬到了1mg/kg。Q3W給藥周期亞組還在持續(xù)爬坡，目前已經到了2mg/kg。

Ongoing dose escalation of first dual-masked TCE inprostate cancer

患者基線上，此前接受的中位治療線數為4（3-6），入組患者全部發(fā)生了骨轉移。

療效方面主要比較的是PSA較基線變化的水平。PSA是前列腺特異性抗原，其含量高低可以間接代表該藥物的療效。如圖所示，PSA降低百分之五十以上的比率為58%，有一名患者降低了90%以上，此外，可以看到療效的最佳劑量為200-400μg/kg之間。

Strong PSAso response with limited and low-grade CRSat early doses in Phase 1 testing

安全性方面，三級以上TRAE發(fā)生率為10%左右，CRS三級及以上沒有發(fā)生，一級發(fā)生率為16.7%，二級發(fā)生率為11.1%。沒有報道DLT的發(fā)生。

安全性方面得到了非常不錯的驗證。

安全性方面

此外，公司主動將自身的療效與JANX進行了對比，可以看到在CRS發(fā)生率方面達到了非常好的控制，這也是TCE單抗遮蔽肽技術開發(fā)的初衷。在療效方面，最初的劑量爬坡方面，PSA降低50%和90%的比率相差不大，在之后更高劑量擴展方面有待繼續(xù)觀察，如今的安全性來看，爬到更高劑量是完全可行的。

自身的療效與JANX進行對比

肽遮蔽選手概覽

目前遮蔽肽技術較為知名的兩家biotech最近亮相了自身的臨床數據，JANX在前段時間亮相臨床數據也迎來了股價的暴漲，JANX進入臨床階段的兩條管線為JANX-007和JANX-008，針對靶點分別為PSMA和EGFR，EGFR這個靶點VIR也在開發(fā)，不過相關TCE還處于臨床前階段。

不過客觀來說，目前雖然PSA可以作為mCRPC適應癥一個不錯的指標，但最后的黃金指標仍然是患者的ORR和DCR。這方面JANX已經公布了JANX-007的數據。肽遮蔽技術目前在美股biotech領域非?；馃?，除了JANX和VIR之外，CytomX（CTMX）也在這個領域有所深耕，其TCE靶向EGFR的管線目前公布了臨床Ia期數據，該管線與安進進行合作開發(fā)。療效方面在胰腺癌方面有意想不到的驚喜，PR達到了33.3%。

但今年年初該公司卻宣布了大裁員來精兵簡政的消息。市值方面也不溫不火。把目光轉向國內，值得關注的是奧賽康和友芝友兩家的遮蔽肽技術。

奧賽康擁有SmartKine?前藥技術平臺，其孵化的首條管線為ASKG315，靶向IL-15，通過前藥的設計技術，使本該半衰期短的細胞因子其半衰期大大延長（avoid cytokine sink），并使得安全性得到了非常不錯的改善。IL-15的激活路徑如圖所示，可以對免疫細胞進行激活，設計方面如圖所示，也是在腫瘤微環(huán)境中將linker切割，使得IL-15部分發(fā)揮免疫激活作用。

ASKG315