文章來(lái)自中諾凱琳“caring市場(chǎng)數(shù)據(jù)”

       偏頭痛定義

       偏頭痛（migraine）是一種以持續(xù)4~72h嚴(yán)重頭痛發(fā)作為特征的神經(jīng)疾病，其臨床特征為反復(fù)發(fā)作性的、多為單側(cè)的中重度搏動(dòng)性頭痛，常同時(shí)伴惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀。偏頭痛的管理是多方面的，通常分為急性和預(yù)防性治療，急性治療旨在緩解偏頭痛期間的癥狀，而預(yù)防性治療旨在減少偏頭痛發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。

圖1 偏頭痛的臨床治療管理^[1]

偏頭痛是一種致殘率很高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，影響著全世界10%~15%以上的人^[2]，而中國(guó)是全球偏頭痛患者群體最龐大國(guó)家之一，偏頭痛患病率約9%，我國(guó)既往數(shù)據(jù)顯示偏頭痛的診斷和治療仍然存在較大不足，病人就診率僅為52.9%，醫(yī)師正確診斷率僅為13.8%^{[3, 4]}，患者對(duì)偏頭痛的認(rèn)知也很淡薄，意味著國(guó)內(nèi)抗偏頭痛藥物市場(chǎng)蘊(yùn)含著很大的發(fā)展?jié)摿?。長(zhǎng)期以來(lái)，偏頭痛的藥物治療選擇相對(duì)有限（表1），很大程度上僅限于曲坦類藥物、非甾體抗炎藥（NSAIDs）和口服預(yù)防藥物，后兩者并非專門針對(duì)偏頭痛設(shè)計(jì)，如抗高血壓藥、抗抑郁藥和抗癲癇藥，其療效和副作用仍存在一定的局限性。近年來(lái)，地坦類藥物和降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）及其受體拮抗劑的研發(fā)取得了很大的進(jìn)展，為長(zhǎng)期受此疾病困擾的患者帶來(lái)了新的選擇。

表1 FDA批準(zhǔn)治療急性偏頭痛藥物與預(yù)防偏頭痛藥物

       偏頭痛的治療

       1. 急性偏頭痛藥物

       急性偏頭痛治療的主要目標(biāo)在于迅速終止頭痛進(jìn)程，遵循的原則是在頭痛初期即啟動(dòng)干預(yù)，理想的治療方案應(yīng)在2 h內(nèi)明顯緩解疼痛感。與此同時(shí)，消除隨頭痛而來(lái)的諸多不適，諸如畏光、恐音、惡心乃至嘔吐，急性治療常分為非特異性藥物、輔助性藥物和特異性藥物。

       非特異性和輔助性藥物治療一般并不是專門為治療偏頭痛開(kāi)發(fā)，尤其是解熱鎮(zhèn)痛類，具有種類多，價(jià)格親民特點(diǎn)等，成為了眾多患者的首選。常見(jiàn)藥物如NSAIDs（非甾體抗炎藥）、對(duì)乙酰氨基酚、阿片類藥物和巴比 妥酸鹽等，過(guò)度使用會(huì)導(dǎo)致藥物過(guò)度引起的偏頭痛（medication overuse headache，MOH），反而加劇了偏頭痛的情況。

       而在特異性偏頭痛的藥物中，傳統(tǒng)藥物如麥角胺類、曲普坦類和剛上市的地坦類雖然具備一定的療效，卻也不乏明顯的副作用，尤其是曲普坦類藥物可能會(huì)引發(fā)MOH（藥物過(guò)度使用性頭痛），且具有潛在心血管不良反應(yīng)；相較之下，新興的CGRP（降鈣素基因相關(guān)肽）藥物—吉泮類展現(xiàn)出更優(yōu)的安全性能，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)僅限于輕微至中度的惡心和便秘，且未見(jiàn)報(bào)道涉及心血管、中樞抑制或肝功能的嚴(yán)重副作用，吉泮類藥物可能為偏頭痛患者提供了一種更為可靠的選擇，兼顧了高效治療與低風(fēng)險(xiǎn)副作用之間的平衡，相較于其他特異性偏頭痛藥物，似乎擁有更多的治療優(yōu)勢(shì)。

表2 急性偏頭痛不同類型藥物的特點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)

       2. 預(yù)防性偏頭痛

       預(yù)防性治療是一些偏頭痛患者整體治療方法的重要組成部分，此前很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)使用的是一些非特異性的藥物，包括鈣離子通道拮抗劑、β-受體阻斷劑、抗癲癇藥物、抗抑郁藥物、和其他類（A型肉毒毒素）等。由于這些偏頭痛藥物沒(méi)有特異性的預(yù)防治療方法，許多預(yù)防藥物療效甚微，耐受性差，導(dǎo)致治療中斷。同時(shí)患者對(duì)預(yù)防性治療普遍滿意感欠佳，這導(dǎo)致過(guò)去僅10%-30%偏頭痛患持續(xù)應(yīng)用此類藥物，說(shuō)明預(yù)防療法面臨的重大難題^[5-7]。

       自2018年起，針對(duì)CGRP途徑的創(chuàng)新療法嶄露頭角，包括四種單克隆抗體（依瑞奈尤單抗、瑞瑪奈珠單抗、加卡奈珠單抗、艾普奈珠單抗）及兩款小分子口服制劑（瑞美吉泮、阿托吉泮），這些新型藥物通過(guò)阻斷CGRP信號(hào)傳導(dǎo)，展現(xiàn)了突破性的治療潛力。然而CGRP單抗通常采取月度或季度給藥模式，雖效果顯著，但高昂的價(jià)格及可能出現(xiàn)的注射部位疼痛等不良反應(yīng)限制了其廣泛應(yīng)用，更有研究報(bào)告指出，部分患者對(duì)注射類藥物存在耐藥性^[8]；而口服CGRP受體拮抗劑的研發(fā)，為偏頭痛預(yù)防性管理帶來(lái)新的選擇，瑞美吉泮和阿托吉泮兩款藥物已證實(shí)能夠有效降低成年人的月均偏頭痛發(fā)作頻率，進(jìn)而實(shí)質(zhì)性改善患者日常生活品質(zhì)，促進(jìn)工作效能的恢復(fù)與提升，并且安全性耐受性良好^[9-12]。

       回顧偏頭痛預(yù)防性治療的發(fā)展歷程，其經(jīng)歷了從非特異性藥物到如今精細(xì)化、靶向化治療手段的重大轉(zhuǎn)變。新興的CGRP通路，作為一重要突破口，不僅展現(xiàn)出了顯著的療效，而且在安全性方面也表現(xiàn)優(yōu)異，尤其是吉泮類藥物，因其優(yōu)越的特性，似乎更能符合患者的需求與期待。

表3 預(yù)防偏頭痛不同類型藥物的特點(diǎn)、優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)

       市場(chǎng)分析

       1. 特異性偏頭痛藥物情況

       特異性偏頭疼藥物是未來(lái)主流的發(fā)展和用藥方向，對(duì)特異性頭疼藥物在國(guó)內(nèi)分析來(lái)看，普坦類藥物上市早，原研多未進(jìn)入國(guó)內(nèi)，國(guó)內(nèi)熱度不高；地坦類藥物在2022年申請(qǐng)上市，但是未被批準(zhǔn)；新型的吉泮類藥物則已經(jīng)在國(guó)內(nèi)上市，未來(lái)臨床應(yīng)用前景和藥物市場(chǎng)前景均較高。

表4 偏頭痛可能的靶點(diǎn)藥物及上市情況

       2. 特異性偏頭痛藥物銷售情況

       2019~2023年全球特異性偏頭痛藥物銷售種類繁多，并且銷售額可觀，在2023年的全球銷售額就有約119億美元，且處于快速增長(zhǎng)當(dāng)中，其中吉泮類藥物增速尤其快。反觀國(guó)內(nèi)，截止2023年，只有曲普坦類在售賣，平均每年銷售額也并未突破到億元，也說(shuō)明國(guó)內(nèi)特異性偏頭痛藥物的使用遠(yuǎn)未滿足患者需求，其未來(lái)增長(zhǎng)空間極大。

圖2 2019~2023年特異性偏頭痛藥物銷售額。a 全球和b 國(guó)內(nèi)（全球數(shù)據(jù)來(lái)自公開(kāi)數(shù)據(jù)；國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)來(lái)自藥智網(wǎng)）

       藥物探索

       正在探索的新型療法中，垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（PACAP）因關(guān)聯(lián)偏頭痛病生理過(guò)程，引起重視，其作用包括增強(qiáng)三叉神經(jīng)敏感度，促使腦血管擴(kuò)張與炎癥反應(yīng)。ALD1910，一種針對(duì)PACAP38和PACAP27的單抗，現(xiàn)處I期臨床階段；LY3451838、Lu AG09222、AMG 301，三項(xiàng)Ⅱ期研究聚焦PACAP38單抗效果，揭示PAC1受體或成治療偏頭痛新途徑。

       催產(chǎn)素制劑，旨在中斷三叉神經(jīng)痛覺(jué)傳導(dǎo)，正處于II期預(yù)防試驗(yàn)（NCT05679908），研究表明，其對(duì)慢性偏頭痛及月經(jīng)相關(guān)型偏頭痛具療效，有望成為女性患者偏頭痛的新選項(xiàng)。

       內(nèi)源性大麻素可以提高5-HT1A的有效性并阻斷5-HT2A受體，展現(xiàn)出偏頭痛治療潛能。當(dāng)前，涵蓋急性及預(yù)防性干預(yù)的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04360044、NCT04989413、NCT03972124）正分別處于I、II、IV期，深入探討其效用，為偏頭痛管理引入全新視角。

表5 新興治療偏頭痛的臨床試驗(yàn)

       總結(jié)

       隨著全球偏頭痛發(fā)病率的上升，市場(chǎng)需求不斷增長(zhǎng)，偏頭痛藥物市場(chǎng)具有廣闊的發(fā)展前景，尤其是新型藥物和靶點(diǎn)，為偏頭痛的治療帶來(lái)了新的選擇，其中CGRP是目前治療和預(yù)防偏頭痛最熱門的靶點(diǎn)。例如，瑞美吉泮作為全球首個(gè)既能治療急性偏頭痛又能預(yù)防性使用的CGRP受體拮抗劑，能夠快速緩解偏頭痛癥狀，且無(wú)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。而國(guó)內(nèi)偏頭痛患者雖人群大，但患者疾病認(rèn)知程度和治療意愿低，導(dǎo)致現(xiàn)有偏頭痛藥物種類單一且銷售規(guī)模很低，隨著未來(lái)生活水平的提高和患者健康意識(shí)的增長(zhǎng)，偏頭痛藥物在國(guó)內(nèi)具有極大的增長(zhǎng)前景，對(duì)該領(lǐng)域藥物的布局需盡早計(jì)議。