Cell Res：哈佛大學(xué)張毅團隊提出“返老還童”新方法——減少衰老造血干細胞，逆轉(zhuǎn)衰老表型

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作者：王聰來源：生物世界

2025-01-14

哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院張毅教授團隊在《Cell Research》發(fā)表的研究表明，老年小鼠體內(nèi)存在CD150低表達的年輕造血干細胞和CD150高表達的衰老造血干細胞，減少功能失調(diào)的衰老造血干細胞可減輕老年小鼠的衰老表型，為潛在的“返老還童”策略提供了依據(jù)。

衰老過程的標(biāo)志是各種組織和器官的功能下降，這顯著增加了多種慢性疾病的風(fēng)險。之前的研究表明，將年輕血液或其成分輸入到老年小鼠體內(nèi)可產(chǎn)生“返老還童”的效果，這支持了造血系統(tǒng)在全身衰老中發(fā)揮重要作用。

造血干細胞（HSC）是所有造血細胞類型的來源，隨著年齡的增長，其功能發(fā)生了深刻的變化，包括克隆性造血的發(fā)生率增加、髓系偏向分化的轉(zhuǎn)變以及血液再生能力下降。

最近有研究表明，用年輕小鼠的 HSC 替代老年小鼠的 HSC 可以改善老年小鼠健康狀況，延長其壽命。相反，將老年小鼠的 HSC 移植到年輕小鼠體內(nèi)，則會加速其免疫系統(tǒng)老化，降低其壽命。這些研究提示了 HSC 可作為衰老相關(guān)干預(yù)靶點。

2025 年 1 月 2 日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/波士頓兒童醫(yī)院張毅教授團隊在 Cell Research 期刊發(fā)表了題為：Reducing functionally defective old HSCs alleviates aging-related phenotypes in old recipient mice 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠體內(nèi)存在年輕造血干細胞和衰老造血干細胞，前者 CD150 低表達（CD150low），后者 CD150 高表達（CD150high），衰老造血干細胞的功能失調(diào)，會對年輕造血干細胞產(chǎn)生負面影響，通過減少衰老造血干細胞，從而提高年輕造血干細胞的比例，能夠減輕老年小鼠的衰老表型。

研究論文

張毅教授

張毅，1984 年本科畢業(yè)于中國農(nóng)業(yè)大學(xué)，1995年博士畢業(yè)于佛羅里達州立大學(xué)，并在羅伯特·伍德·約翰遜醫(yī)學(xué)院完成博士后訓(xùn)練，現(xiàn)為哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳系教授、波士頓兒童醫(yī)院教授、麻省理工學(xué)院與哈佛大學(xué)博德研究所研究員。

張毅實驗室的主要研究方向是表觀遺傳修飾，他對 EZH2、JmjC、Tet 等染色質(zhì)修飾酶的系統(tǒng)鑒定和表征，為表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域做出了基礎(chǔ)性貢獻。他對 EZH2 抑制劑的原理驗證工作推動了 Epizyme 公司的成立，并最終開發(fā)出了他澤司他，這是一款口服、First in Class 的 EZH2 抑制劑，于 2020 年獲得 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤。

隨著年齡增長，造血干細胞（HSC）的內(nèi)在改變與其功能下降相關(guān)，包括 DNA 損傷增加、線粒體變性、CDC42 不對稱分布減少、有絲分裂期間H4K16乙?；淖円约捌渌碛^遺傳修飾。有趣的是，HSC 在年輕和老年小鼠中均表現(xiàn)出內(nèi)在的異質(zhì)性，根據(jù)細胞表面標(biāo)志物和譜系易感性，可通過淋巴偏倚、平衡和髓系偏倚亞型進行區(qū)分。值得注意的是，一部分 HSC 可以在衰老過程中保持長期休眠和功能。然而，HSC 的異質(zhì)性在衰老過程中的變化及其在全身衰老中的作用仍有待全面研究。

在這項新研究中，研究團隊證明了移植年輕的 HSC 可以減輕老年小鼠的衰老表型。單細胞測序（scRNA-seq）顯示老年 HSC 的衰老異質(zhì)性增加。

系統(tǒng)性分子和功能表征顯示，在老年小鼠中同時存在“年輕造血干細胞”（Younger HCS）以及功能缺陷的“衰老造血干細胞”（Older HSC），前者 CD150 低表達，后者 CD150 高表達。

從機制上來說，衰老的 CD150高表達（CD150high）的 HSC 比 CD150低表達（CD150low）的 HSC 表現(xiàn)出分化缺陷。

值得注意的是，與接受老年的未經(jīng)選擇的 HSC 或 CD150high HSC 移植的老年小鼠相比，接受年輕的 HSC 移植的老年小鼠表現(xiàn)出減輕的衰老表型，包括表觀遺傳年齡的降低和壽命延長。

重要的是，該研究還發(fā)現(xiàn)，減少功能失調(diào)的 CD150high HSC，可以減輕老年小鼠的衰老表型，這一發(fā)現(xiàn)強調(diào)從老年小鼠體內(nèi)去除有缺陷的 CD150high HSC，可能是一種潛在的“返老還童”策略。

研究發(fā)現(xiàn) 減少功能失調(diào)的HSC可改善移植后老年小鼠的衰老表型