過繼細胞療法，作為一種活細胞藥物，徹底改變了癌癥治療的傳統(tǒng)觀念。尤其是基于嵌合抗原受體（CAR）的修飾，顯著提高了免疫療法的效果，為此前無法治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤提供了潛在治愈方法。
截至目前，美國 FDA 已批準了 7 款 CAR-T 細胞療法上市，但它們的適應證范圍仍然有限，未能充分滿足大量癌癥患者的需求。再加上自體 CAR-T 細胞復雜的定制制造流程，導致此類療法存在著成本高、制造失敗的固有風險和可及性延遲等問題。
因此，研究人員希望開發(fā)出新一代細胞療法——能夠對各種類型的腫瘤具有廣泛適用性性，同時也適用于工業(yè)化規(guī)模的生產流程。
2025年1月9日，啟函生物楊璐菡及浙江大學黃河、胡永仙、王東睿等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：CD70-targeted iPSC-derived CAR-NK cells display potent function against tumors and alloreactive T cells 的研究論文。
該研究表明，四重基因編輯、CD70 靶向的 iPSC 來源的 NK 細胞——70CAR-iNK，可以有效靶向腫瘤細胞和同種異體 T 細胞，同時實現(xiàn)廣泛的腫瘤類型覆蓋、優(yōu)越的增殖能力、增強的抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）以及對同種異體 T 細胞排斥反應的抵抗，在克服目前細胞治療的局限性方面具有巨大潛力，是下一代通用免疫細胞療法的有力候選者。
免疫檢查點分子 CD70 在血液系統(tǒng)腫瘤和實體瘤中均有廣泛表達，已成為一個重要免疫治療靶點。靶向 CD70 的療法，包括抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）、抗體，以及 CAR-T 細胞，在治療急性髓系白血?。ˋML）、淋巴瘤、腎細胞癌（RCC）及其他疾病方面已展現(xiàn)出良好的療效。
由于其內在機制，自然殺傷（NK）細胞能夠強力清除廣泛分布的腫瘤。臨床數據證實，過繼自然殺傷細胞輸注，在治療急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征、乳腺癌、卵巢癌等疾病方面具有潛力。
然而，腫瘤細胞上 NCR/NKG2DL 的減少，通常會削弱 NK 細胞的固有抗腫瘤功能，從而使癌細胞得以逃逸。因此，將 CD70 靶向與基于 NK 細胞的細胞毒性作用相結合，有望大程度地擴大癌癥類型的覆蓋范圍，并可能對異質性癌癥的治療產生效果。
隨著細胞治療的發(fā)展，為了以更低的成本和即時可用的方式滿足患者的需求，通用型細胞療法的開發(fā)已成為一個熱門的研究領域。但移植物抗宿主病（GvHD）和宿主抗移植物活性（HvGA）是臨床應用的重要障礙，這增加了毒性風險，限制了其抗腫瘤活性。
為了減少移植物抗宿主病（GvHD），敲除 αβ T細胞受體是阻斷 T 細胞同種異體反應的常用策略。相反，缺乏T細胞受體的 NK 細胞被認為是固有的通用細胞產品。為了減少宿主抗移植物活性（HvGA），臨床上使用阿侖單抗（抗CD52單抗）非特異性清除患者的宿主淋巴細胞，從而使 CD52 敲除的過繼免疫細胞高效增殖。但這種方法往往導致嚴重的免疫抑制，大大增加了致死性膿毒癥的風險。
在這項最新研究中，研究團隊認為，CD70 靶向的 NK 細胞可能是減少同種異體排斥反應的一個有希望的候選細胞。
該團隊此前開發(fā)了一個平臺，用于人誘導多能干細胞（iPSC）來源的 NK 細胞（iNK） 的穩(wěn)健分化和擴增。與從外周血或臍帶血中分離的 NK 細胞相比，多基因編輯修飾 iPSC 更可行，iPSC 可在臨床規(guī)模上誘導出更具一致性的 NK 細胞。利用該平臺，研究團隊開發(fā)了一種能夠靶向多種腫瘤的多重基因修飾的 iNK 細胞，命名為——70CAR-iNK。
此外，將高親和力和不可裂解的 CD16（hnCD16）引入 70CAR-iNK 細胞中，可增強其抗體依賴的細胞毒性作用（ADCC）。研究團隊還加入了 IL-15 受體α/IL-15 融合蛋白（IL15RF），以提高 iNK 細胞的持久性，而無需外源性細胞因子的支持，并通過敲除 CD70 來防止 70CAR-iNK 細胞的自相殘殺。
通過與多種腫瘤細胞系共培養(yǎng)，以及在人類淋巴瘤和腎癌的異種移植小鼠體內實驗，研究團隊檢測了 70CAR-iNK 細胞的抗腫瘤效果。研究團隊還分析了在誘導同種異體反應性 T 細胞期間表面 CD70 表達的動態(tài)變化，并驗證了 70CAR-iNK 細胞抑制同種異體排斥反應活性的效力。
實驗結果顯示，四重基因編輯的 70CAR-iNK 細胞對多種腫瘤表現(xiàn)出強大的細胞毒性作用，體內異種移植模型進一步證明了其有效靶向淋巴瘤和腎癌的效力。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，移植受體的同種異體反應性 T 細胞表達了高水平的 CD70，其被被 70CAR-iNK 細胞清除，從而提高了 iNK 細胞的存活率和持久性。
總的來說，該研究表明，70CAR-iNK 細胞具有腫瘤靶向能力和消除同種異體反應性 T 細胞的潛力，是下一代通用免疫細胞療法的有力候選者。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(24)00660-8
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