2010 年，Sonia Vallabh 目睹了自己 52 歲的母親患上了一種快速進(jìn)展、神秘且未確診的癡呆癥，并很快因此死亡，一年后，她得知自己的母親患上的是一種遺傳性朊病毒病——致死性家族性失眠。在接受基因檢測后，Sonia 得知自己同樣攜帶了 PRNPD178N 致病基因突變，這意味著她自己也很可能也會患上這種朊病毒病，更重要的是，這種致命性疾病通常在 50 歲左右發(fā)病并很快導(dǎo)致死亡，且無藥可醫(yī)。
Sonia Vallabh 畢業(yè)于哈佛大學(xué)法學(xué)院，此時正在從事法律與咨詢工作，而他的丈夫 Eric Minikel 正在麻省理工學(xué)院（MIT）進(jìn)行城市規(guī)劃與交通專業(yè)的碩士專業(yè)學(xué)習(xí)。不愿坐以待斃的他們，決定放棄當(dāng)前的工作和學(xué)業(yè)，從零開始學(xué)習(xí)生命科學(xué)。2015 年，他們被哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院錄取讀博，2019 年獲得生物醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。此后，他們在 Broad 研究所建立了實驗室，專注于在他們的有生之年開發(fā)預(yù)防和治療朊病毒病的治療方法。在這幾年時間里，他們在 Nature、Science、Science Translational Medicine 等期刊發(fā)表了多篇高水平研究論文，為朊病毒病的治療帶來了新希望。
2025 年 1 月 14 日，Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 聯(lián)合劉如謙教授，在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease 的研究論文。
該研究通過體內(nèi)堿基編輯，成功將朊病毒病人源化小鼠模型大腦中的致病朊病毒蛋白減少了 60%，將其壽命延長了 50%，這也是首次證明降低朊病毒蛋白水平可以延長感染了人類朊病毒蛋白的動物的壽命。
朊病毒病有很多不同的起源——一些是遺傳的，一些是自發(fā)發(fā)生的，還有一些源于感染。目前還沒有能夠治愈朊病毒病的方法，而這項研究是在已出現(xiàn)癥狀的朊病毒病患者中阻止或延緩疾病進(jìn)展方面邁出的重要一步，體內(nèi)堿基編輯療法有望為不同起源的所有類型的朊病毒病患者提供一種一次性治療方式。
在人類中，目前已發(fā)現(xiàn)了4種朊病毒病——庫魯病、克-雅氏病、GSS 綜合征以及致死性家族性失眠癥。這些致命性神經(jīng)退行性疾病可自發(fā)出現(xiàn)，也可遺傳，甚至可通過傳播獲得（例如同類相食）。所有的朊病毒病均由一個單一的分子機(jī)制導(dǎo)致。即都是由 PRNP 基因編碼的朊病毒蛋白（PrP）的構(gòu)象從其固有折疊形式（PrPC）到一種自我復(fù)制的錯誤折疊形式（PrPSc）變化引起的，這種錯誤折疊的朊病毒蛋白會引發(fā)毀滅性的神經(jīng)退行性疾病。
雖然目前朊病毒病沒有有效的治療方法，但研究表明，降低實驗動物大腦中的朊病毒蛋白水平可以阻止疾病進(jìn)展，并且具有最小化的副作用。此外，朊病毒蛋白（PrP）在哺乳動物中是非必需的，因此，降低朊病毒蛋白在大腦中的表達(dá)水平是一種可行的治療策略。
在 Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 從零開始學(xué)習(xí)醫(yī)學(xué)以嘗試自救時，CRISPR-Cas9 基因編輯技術(shù)誕生了，那時起，他們開始思考是否可以使用 CRISPR 技術(shù)來破壞編碼朊病毒蛋白的基因來預(yù)防或治療朊病毒病。
2016 年，劉如謙教授開發(fā)出了新一代基因編輯技術(shù)——堿基編輯（Base Editing），能夠精準(zhǔn)編輯基因組中的單個堿基，無需造成 DNA 雙鏈斷裂，相比 CRISPR-Cas9，更具安全性和精準(zhǔn)性。
2018 年，劉如謙教授找到 Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 合作，開始嘗試使用堿基編輯技術(shù)來終止朊病毒蛋白的表達(dá)，從而預(yù)防和治療朊病毒病。
Sonia Vallabh 和 Eric Minikel 發(fā)現(xiàn)，編碼朊病毒蛋白的基因（PRNP基因）的一個自然發(fā)生的點突變——R37X，會導(dǎo)致蛋白水平降低，而不會對人體產(chǎn)生有害副作用。這為使用堿基編輯預(yù)防和治療朊病毒病奠定了基礎(chǔ)。
研究團(tuán)隊首先在人類細(xì)胞中證實，堿基編輯器（BE3.9max）能夠在人類細(xì)胞中有效地實現(xiàn)了對 PRNP R37X 編輯。接下來，研究團(tuán)隊開始嘗試將堿基編輯器遞送到大腦中。研究團(tuán)隊使用了能夠穿越血腦屏障的 AAV 病毒血清型 PHP.eB。
在人源化朊病毒病小鼠模型中，雙 AAV 載體 PHP.eB 遞送的堿基編輯器 BE3.9max 的 PRNP R37X 編輯效率達(dá) 37%，小鼠模型大腦中朊病毒蛋白的表達(dá)水平下降了 50%，壽命延長了 52%。
接下來，研究團(tuán)隊對堿基編輯系統(tǒng)進(jìn)行了工程改造，以提高其體內(nèi)編輯效率，并降低非靶向組織中的堿基編輯器表達(dá)，改造后的堿基編輯系統(tǒng)使小鼠模型大腦中的朊病毒蛋白平均降低了 63%，而所需的 AAV 病毒載體劑量降低到了之前的不足六分之一，并且在人類細(xì)胞或小鼠體內(nèi)均未檢測到明顯的脫靶編輯。這些發(fā)現(xiàn)支持將體內(nèi)堿基編輯用于朊病毒病的一次性治療。
Sonia Vallabh 表示，作為一個朊病毒病患者和一個科學(xué)家，我時常想我們現(xiàn)在遇到這個問題是多么幸運，2011 年我收到自己可能會患上遺傳性朊病毒病的基因檢測報告時，全世界都還沒聽說過堿基編輯。而現(xiàn)在，能有機(jī)會將這種強(qiáng)大的新工具用于我們的疾病，這是一個莫大的榮幸。
Eric Minikel表示，該研究開發(fā)的堿基編輯系統(tǒng)距離成為朊病毒病的治療方法還有很長的路要走，但看到它具有這么大可能性，真的很令人興奮。
劉如謙表示，非常幸運能有機(jī)會與 Eric 和 Sonia 合作，他們?yōu)檫@次合作帶來了巨大的專業(yè)知識、科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)和全身心的投入，我們希望這項研究結(jié)果可以為這類重要疾病的一次性治療提供信息。此外，團(tuán)隊目前正在計劃將先導(dǎo)編輯（Prime Editing）技術(shù)應(yīng)用于朊病毒病的預(yù)防和治療，不是通過停止朊病毒蛋白的表達(dá)，而是直接編輯出導(dǎo)致良性朊病毒蛋白的保護(hù)性基因突變。
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2024年6月28日，Sonia Vallabh、Eric Minikel 與 Whitehead 研究所的蛋白質(zhì)折疊專家 Jonathan Weissman 合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為：Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor 的研究論文。
該研究設(shè)計了一種緊湊的、無蛋白酶組分的表觀基因編輯器——CHARM——Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase（組蛋白尾部偶聯(lián)實現(xiàn)甲基轉(zhuǎn)移酶的自抑制釋放 ）。
通過腺相關(guān)病毒（AAV）載體全身遞送 CHARM，能夠有效關(guān)閉小鼠整個大腦中編碼朊病毒蛋白的 PRNP 基因，而不會改變 DNA 序列。CHARM 代表了一種全新的、基于表觀遺傳干預(yù)的治療方式，可廣泛應(yīng)用于由不需要的蛋白質(zhì)的毒性積聚引起的一系列疾病。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41591-024-03466-w
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado7082
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