Argonaute 蛋白在進(jìn)化過程中分成了兩類——AGO 類和 PIWI 類。在大多數(shù)動物物種中，AGO 類蛋白在多種細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)，并調(diào)控正常的基因表達(dá)。相比之下，PIWI 類蛋白主要在配子發(fā)生過程中發(fā)揮作用，以抑制轉(zhuǎn)座子并確保生殖能力。
AGO 類蛋白和 PIWI 類蛋白都利用核酸向?qū)ㄟ^堿基配對來識別目標(biāo)，這對于啟動對目標(biāo)的沉默至關(guān)重要，其通常是通過直接切割 RNA 分子（作為 RNA 剪刀）來實(shí)現(xiàn)的。AGO 類蛋白利用狹窄通道確保向?qū)c靶標(biāo)之間的緊密相互作用。相比之下，PIWI 蛋白具有更寬的通道，這可能允許在配對過程中出現(xiàn)錯配，從而擴(kuò)大了靶標(biāo)沉默的能力。然而，PIWI 介導(dǎo)的靶標(biāo)切割機(jī)制，目前還不清楚。
2025 年 1 月 15 日，西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院申恩志、吳建平等人在 Nature 期刊發(fā)表了題為：Structural insights into RNA cleavage by PIWI Argonaute 的研究論文。
該研究揭示了 PIWI 蛋白與 PIWI相互作用 RNA（piRNA）協(xié)同發(fā)揮切割靶標(biāo) RNA 作用結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和分子機(jī)制。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊證明，在與靶標(biāo)結(jié)合后，PIWI 蛋白會經(jīng)歷從“開放”狀態(tài)到“鎖定”狀態(tài)的構(gòu)象變化，這有助于堿基配對并提高靶標(biāo)切割效率。這種轉(zhuǎn)變涉及結(jié)合通道的變窄以及 PIWI 相互作用 RNA-靶標(biāo)雙鏈向 MID - PIWI lobe 的重新定位，從而建立廣泛的接觸以穩(wěn)定雙鏈。
在這一構(gòu)象轉(zhuǎn)變過程中，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)了一個中間狀態(tài)的“逗號”構(gòu)象，這種構(gòu)象可能會招募 GTSF1，這是一種已知的輔助蛋白，能夠增強(qiáng) PIWI 的切割活性。GTSF1 通過連接 PIWI 結(jié)構(gòu)域與 RNA 雙鏈來促進(jìn)向“鎖定”狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，從而加快對有效切割靶標(biāo)至關(guān)重要的構(gòu)象變化。
piRNA結(jié)合靶向RNA分子的動態(tài)變化過程
這些發(fā)現(xiàn)揭示了 PIWI-PIWI相互作用 RNA（piRNA）復(fù)合體在靶標(biāo) RNA 切割中的分子機(jī)制，為 PIWI 蛋白的動態(tài)構(gòu)象變化如何協(xié)調(diào)輔助因子來保護(hù)配子發(fā)生提供了新見解。
西湖大學(xué)申恩志研究員、吳建平研究員為論文共同通訊作者，西湖大學(xué)李之清博士、博士生許祺奎、博士生仲憬、科研助理張艷、博士生張?zhí)煜?、博士生?yīng)效澤為論文共同通訊作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08438-1
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