David Baker最新Nature論文：AI從頭設(shè)計蛋白，中和致命蛇毒

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作者：生物世界來源：生物世界

2025-01-16

2025 年 1 月 15 日， David Baker 團隊在《Nature》發(fā)表研究，利用 RFdiffusion 從頭設(shè)計蛋白質(zhì)，可有效中和蛇毒 3FTx 家族毒素，具熱穩(wěn)定、高親和等優(yōu)勢，為新一代抗蛇毒療法奠基，有望推動藥物研發(fā)普及，傳統(tǒng)抗蛇毒血清仍為主但新蛋白可作補充。

蛇咬傷中毒是一種毀滅性和被忽視的熱帶病，每年奪走 10 多萬人的生命，并給數(shù)十萬人造成了嚴重并發(fā)癥和長期殘疾。三指毒素（three-finger toxin，3FTx）是眼鏡蛇蛇毒的劇毒成分，可引起多種病理癥狀，包括嚴重組織損傷以及對nAChR乙酰膽堿受體的抑制，中斷神經(jīng)-肌肉信號阻斷，從而導(dǎo)致危及生命的神經(jīng)毒性。

目前，蛇咬傷中毒的唯一治療方法是使用來自免疫動物血漿的多克隆抗體的抗蛇毒血清，然而，這種療法價格高昂、難以生產(chǎn)，通常存在嚴重副作用風(fēng)險，而且對三指毒素的療效有限。

2025 年 1 月 15 日，蛋白質(zhì)設(shè)計先驅(qū) David Baker 教授在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：De novo designed proteins neutralize lethal snake venom toxins 的研究論文。

該研究通過人工智能（AI）從頭設(shè)計出自然界中不存在的蛋白質(zhì)，能夠有效中和蛇毒中的劇毒成分，為開發(fā)更安全、更有效、更經(jīng)濟且更易獲取的抗蛇毒療法帶來了新希望。

研究發(fā)現(xiàn)

蛇咬傷中毒在許多發(fā)展中國家和地區(qū)構(gòu)成了嚴重的公共衛(wèi)生威脅，尤其是在撒哈拉以南非洲、南亞、巴布亞新幾內(nèi)亞和拉丁美洲的資源匱乏地區(qū)。每年有超過 200 萬起蛇咬傷中毒事件，導(dǎo)致 10 萬人死亡，30 萬人終身殘疾。這種中毒主要是由眼鏡蛇毒素中的三指毒素（three-finger toxin，3FTx）引起。

2017 年，世界衛(wèi)生組織（WHO）將蛇咬傷中毒列為最優(yōu)先的被忽視的熱帶病。然而，目前用于改進現(xiàn)有抗蛇毒血清療法的資源仍然有限。這些療法依賴于從超免疫動物身上提取的血漿多克隆抗體，并輔以醫(yī)療和外科護理。

盡管抗蛇毒血清在挽救生命方面發(fā)揮了重要作用，但其高昂的生產(chǎn)成本以及偏遠地區(qū)冷鏈基礎(chǔ)設(shè)施不足的問題阻礙了其可及性。在抗蛇毒血清的使用過程中，包括過敏性休克和發(fā)熱反應(yīng)在內(nèi)的嚴重不良反應(yīng)構(gòu)成了額外的挑戰(zhàn)。此外，由于抗三指毒素的中和抗體濃度不足，這些治療方法往往無法有效對抗神經(jīng)毒性和組織壞死。這種無效性源于 3FTx 在抗蛇毒血清生產(chǎn)動物體內(nèi)免疫原性有限，導(dǎo)致無法引發(fā)強烈的抗體反應(yīng)。

基于抗體和非抗體的療法已在臨床前研究中得到測試，但這些分子類型的開發(fā)要么需要對動物進行免疫，要么需要開發(fā)大型分子庫，這需要大量的篩選、選擇和優(yōu)化工作。

David Baker 團隊認為，相比傳統(tǒng)的抗蛇毒血清的開發(fā)方法，從頭設(shè)計蛋白的方法更有優(yōu)勢。

首先，從頭設(shè)計蛋白質(zhì)無需依賴動物免疫，所生成的蛋白質(zhì)可通過重組 DNA 技術(shù)進行制造，從而可持續(xù)生產(chǎn)批次間更低差異的蛋白質(zhì)產(chǎn)品。

其次，基于計算的設(shè)計使我們能夠產(chǎn)生高親和力和特異性的結(jié)合蛋白，而不需要廣泛的實驗篩選程序，這些篩選程序通常依賴于純毒素，而從全蛇毒中分離或通過重組表達產(chǎn)生純毒素可能具有挑戰(zhàn)性。

第三，與大尺寸的抗體相比，從頭設(shè)計的蛋白質(zhì)尺寸更小，可以提供更強的組織穿透能力，從而實現(xiàn)快速中和毒素，更有效地中和局部組織損傷。

第四，從頭設(shè)計的蛋白質(zhì)具有更高的熱穩(wěn)定性，可以使用低成本的微生物發(fā)酵策略生產(chǎn)，而且更容易運輸和長時間存儲，有助于以更低的成本開發(fā)和部署新的抗蛇毒血清療法。

因此，David Baker 團隊采用了他們之前開發(fā)的基于人工智能的蛋白質(zhì)從頭設(shè)計方法——RFdiffusion，來設(shè)計針對三指毒素（3FTx）蛇毒毒素家族中的短鏈和長鏈 α-神經(jīng)毒素以及細胞毒素的抗蛇毒血清。研究團隊探索了靶向單個天然毒素以及代表一類毒素分子的共識毒素的結(jié)合劑的設(shè)計，因為針對后者的結(jié)合劑可能具有更廣泛的中和活性。

具體來說，該研究使用 RFdiffusion 從頭設(shè)計能夠結(jié)合 3FTx 家族的短鏈和長鏈α-神經(jīng)毒素和細胞毒素。只需有限的實驗篩選，研究團隊獲得了具有顯著熱穩(wěn)定性、高親和力以及與計算模型近乎原子水平一致性的蛋白質(zhì)。