靶向蛋白降解（TPD）利用細(xì)胞自身的降解機(jī)制（例如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、溶酶體途徑）來(lái)選擇性清除目標(biāo)蛋白，已成為一種新興治療策略，TPD 為傳統(tǒng)藥物的不可成藥靶點(diǎn)帶來(lái)了巨大希望。例如，目前已有十多項(xiàng)基于蛋白靶向降解嵌合體（PROTAC）的藥物進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，用于治療癌癥等疾病。
細(xì)胞表面的細(xì)胞膜蛋白，廣泛參與細(xì)胞識(shí)別、物質(zhì)運(yùn)輸、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等生命活動(dòng)，是重要的藥物研發(fā)靶點(diǎn)。近年來(lái)，研究人員開(kāi)發(fā)了一系列針對(duì)細(xì)胞膜蛋白的靶向降解技術(shù)，例如 LYTAC、AbTAC 等。這些技術(shù)通過(guò)構(gòu)建雙功能分子，實(shí)現(xiàn)靶蛋白與細(xì)胞膜表面溶酶體穿梭受體或 E3 連接酶之間的物理綁定，借助這些受體或酶的生物學(xué)活性，促進(jìn)靶蛋白內(nèi)吞至溶酶體并降解。
然而，由于雙功能分子的合成較為復(fù)雜，且依賴(lài)于特定的溶酶體穿梭受體或 E3 泛素連接酶，其應(yīng)用受到了限制。
2025年1月9日，中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所納米醫(yī)療技術(shù)研究中心李紅昌研究員、房麗晶研究員、蔡林濤研究員及邵喜明副研究員等人，在 Nature 子刊 Nature Chemical Biology 上發(fā)表了題為：Chemically Engineered Antibodies for Autophagy-based Receptor Degradation 的研究論文。
該研究開(kāi)發(fā)了一種全新的基于自噬機(jī)制的細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。該技術(shù)通過(guò)將細(xì)胞自噬誘導(dǎo)分子與細(xì)胞膜蛋白靶點(diǎn)抗體進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)了在不依賴(lài)額外細(xì)胞表面蛋白的情況下，精確觸發(fā)靶點(diǎn)蛋白通過(guò)自噬-溶酶體路徑降解。該研究為以細(xì)胞膜蛋白為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供了一種新的廣譜適用策略。
為了解決當(dāng)前細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)的局限性，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于細(xì)胞自噬的質(zhì)膜蛋白降解平臺(tái)，研究團(tuán)隊(duì)將其稱(chēng)為 AUTAB（autophagy-inducing antibody，自噬誘導(dǎo)抗體）。該工程抗體通過(guò)與聚乙烯亞胺（PEI）共價(jià)結(jié)合，通過(guò)自噬降解靶受體。AUTAB 的蛋白降解活性是自給自足的，無(wú)需溶酶體穿梭受體或 E3 泛素連接酶的參與。
接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)靶向各種臨床上重要的受體，展示了該平臺(tái)的廣泛適用性，不僅能夠在多種細(xì)胞類(lèi)型中降解靶蛋白，而且能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)包括膜錨定蛋白 CD73 在內(nèi)的各種膜蛋白的高效靶向降解。
為了進(jìn)一步提高 AUTAB 技術(shù)的可及性和便利性，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)了一種模塊化的 納米 AUTAB 系統(tǒng)，將特定的一抗與帶有聚乙烯亞胺（PEI）標(biāo)簽的二抗納米抗體相結(jié)合，獲得了一種通用的 AUTAB 分子，只需在使用時(shí)搭配不同的細(xì)胞膜蛋白抗體，即可實(shí)現(xiàn)對(duì)各種細(xì)胞膜蛋白的靶向降解。
總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)出了一種質(zhì)膜蛋白靶向自噬降解的新策略，該策略具有易于生成、不受細(xì)胞類(lèi)型限制以及適用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)。
中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)院博士生程冰華、副研究員李梅青、研究助理鄭紀(jì)維為該論文的共同第一作者；李紅昌研究員、房麗晶研究員、蔡林濤研究員、邵喜明副研究員為論文共同通訊作者。
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