2022 年 1 月 10 日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院公布了世界首例活人成功植入基因修飾的豬心臟的手術(shù)，57 歲的心臟病患者大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett）接受了一顆經(jīng)過多重基因編輯的豬心臟以挽救生命。但不幸的是，同年 3 月 8 日，大衛(wèi)·貝內(nèi)特就因病情惡化而不幸去世，這顆轉(zhuǎn)基因豬心臟僅讓他的壽命延長了 2 個(gè)月。
2023 年 6 月 29 日，負(fù)責(zé)這項(xiàng)人體移植豬心臟手術(shù)的研究團(tuán)隊(duì)在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》上發(fā)表了題為：Graft dysfunction in compassionate use of genetically engineered pig-to-human cardiac xenotransplantation: a case report 的研究論文。該研究報(bào)告了關(guān)于世界首例活人豬心臟異種移植的詳細(xì)分析，揭示了第一次成功將基因修飾的豬心臟移植到人類患者身上但最終導(dǎo)致該患者出現(xiàn)心力衰竭的具體原因。
2023 年 9 月 22 日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院宣布，一名 58 歲男性成為世界第二例接受基因修飾的豬心臟器官移植的病人，該移植手術(shù)于 9 月 20 日完成，患者在移植豬心臟后，可以自主呼吸，且該心臟能夠在沒有任何輔助設(shè)備幫助的情況下發(fā)揮功能。
這位名為 Lawrence Faucette 的 58 歲男性因心力衰竭而入院治療，但他由于存在血管疾病和內(nèi)出血并發(fā)癥，無法接受捐贈(zèng)的人類心臟進(jìn)行移植，F(xiàn)DA基于“同情使用”計(jì)劃，批準(zhǔn)了這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)性豬心臟異種器官移植手術(shù)。
然而，該患者于 10 月 30 日不幸去世，也就是在完成豬心臟移植移植手術(shù)后存活了約 40 天，未超過首例豬心臟移植患者的存活時(shí)間。
2025 年 1 月 8 日，研究團(tuán)隊(duì)在國際頂尖醫(yī)學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：Transplantation of a genetically modified porcine heart into a live human 的研究論文【2】。該研究報(bào)告了關(guān)于世界第二例活人豬心臟異種移植的詳細(xì)分析。
該團(tuán)隊(duì)在之前將基因修飾的豬心臟移植到活人體內(nèi)的心臟異種移植的經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上，嘗試通過選擇更健康的受體（人類患者）以及對供體（提供器官的豬）進(jìn)行更靈敏的潛在人畜共患病原體篩查，以期望取得更好的結(jié)果。
研究團(tuán)隊(duì)將一顆基因編輯的豬心臟移植到了這名 58 歲的男性患者體內(nèi)，該豬心臟同樣來自 Revivicor 公司，提供這顆心臟的豬被編輯了 10 個(gè)基因——敲除了 3 個(gè)豬的基因，以消除豬細(xì)胞中的α-半乳糖苷寡糖，從而減輕人體免疫系統(tǒng)對豬心臟的嚴(yán)重排斥反應(yīng)，還敲除了一個(gè)控制豬心臟大小的基因，防止豬心臟體積過大，并敲入了 6 個(gè)人類基因，以提高人體免疫系統(tǒng)對豬心臟的接受度。
這名 58 歲的男性患者因缺血性心肌病導(dǎo)致了心力衰竭，且病情不斷惡化，但他由于存在血管疾病和內(nèi)出血并發(fā)癥，不符合接受標(biāo)準(zhǔn)的晚期心力衰竭治療條件，無法接受捐贈(zèng)的人類心臟進(jìn)行移植。
在接受基因修飾的豬心臟移植后，該患者還接受 Tegoprubart 治療，這是一種抗 CD40L 單克隆抗體，能夠抑制細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，創(chuàng)造更具耐受性的免疫環(huán)境。
豬心臟在移植到患者體內(nèi)后，在移植后的最初幾周內(nèi)具有良好的收縮和舒張功能。但隨后，這個(gè)豬心臟發(fā)生了快速進(jìn)展的舒張性心力衰竭、雙心室壁增厚，并最終幾乎完全喪失了收縮功能，因此，研究團(tuán)隊(duì)在移植后第 31 天給該患者啟動(dòng)了體外膜肺氧合（ECMO）。鑒于這些挫折，患者在 40 天后選擇轉(zhuǎn)為臨終關(guān)懷。
與首例基因修飾的豬心臟器官移植患者一樣，組織學(xué)檢查未顯示明顯的免疫細(xì)胞浸潤，但提示毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷伴間質(zhì)水腫和早期纖維化。研究團(tuán)隊(duì)在異種移植中未觀察到豬巨細(xì)胞病毒（PCMV）復(fù)制的證據(jù)。這項(xiàng)研究提示我們，還需要克服抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，以進(jìn)一步推動(dòng)異種器官移植領(lǐng)域的發(fā)展。
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分析顯示，在移植后的最初幾周內(nèi)，該患者的超聲心動(dòng)圖顯示移植心臟的功能良好，心血管和其他器官系統(tǒng)功能持續(xù)，沒有出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)的跡象。然而，患者在術(shù)后第 47 天發(fā)生舒張性心力衰竭，術(shù)后第 50 天，心內(nèi)膜活檢顯示毛細(xì)血管受損，伴有間質(zhì)水腫、紅細(xì)胞外滲、罕見的血栓性微血管病變和補(bǔ)體沉積。
研究團(tuán)隊(duì)分析，可能有好幾個(gè)相互重疊的因素導(dǎo)致了患者的心力衰竭，其中包括他在移植前身體健康狀況不佳，導(dǎo)致他的免疫功能嚴(yán)重受損。這也限制了在異種移植臨床前研究中有效的抗排斥方案的使用，因此患者可能更容易受到免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體對器官的排斥。
此外，靜脈注射免疫球蛋白也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損。在移植后的第二個(gè)月，該患者被注射了兩次免疫球蛋白，以幫助預(yù)防感染，這也可能引發(fā)針對豬心臟的免疫反應(yīng)。
最后，研究團(tuán)隊(duì)還調(diào)查了豬心臟中一種被稱為豬巨細(xì)胞病毒（PCMV）的潛伏病毒的存在，這種病毒可能導(dǎo)致移植功能障礙。病毒的激活可能是在患者減少抗病毒治療方案以解決其他健康問題之后發(fā)生的。這可能引發(fā)了引起細(xì)胞損傷的炎癥反應(yīng)。但沒有證據(jù)表明病毒感染了病人或擴(kuò)散到心臟以外的器官。對此，研究團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)了改進(jìn)的 PCMV 檢測方案，用于靈敏地檢測和排除潛伏病毒，以便將來進(jìn)行異種器官移植。
總的來說，這兩項(xiàng)研究詳細(xì)分析了導(dǎo)致世界首例和第二例基因修飾的豬心臟異種移植人類患者死亡的病因，從中吸取到寶貴的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，這將更好地為未來的異種器官移植提供信息和依據(jù)。
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