先天性心臟病是最常見的出生缺陷。2005年，Nature 期刊首次報道了 NOTCH1 突變與心臟主動脈瓣膜發(fā)育畸形和胸主動脈瘤的關(guān)聯(lián)，其突變在先天性心臟病中的發(fā)生率較高。此后，Notch 配體 JAG1 等風險基因相繼被發(fā)現(xiàn)。
然而，近20年，Notch 信號通路基因異常導致胸主動脈瘤的具體機制仍不明確，存在機械力假說與基因調(diào)控假說的爭議。機械力假說認為瓣膜發(fā)育畸形造成的長期血流動力改變是主要致病因素；而基因調(diào)控假說則強調(diào) Notch 信號異常是獨立致病因素。發(fā)病機制上的分歧導致臨床診治方案存在疑問。
2025 年 1 月 14 日，復(fù)旦大學生物醫(yī)學研究院張煒佳團隊在 Nature Cardiovascular Research 期刊發(fā)表題為：Correcting mitochondrial loss mitigates NOTCH1-related aortopathy in mice 的研究論文。
該研究揭示了線粒體質(zhì)量控制失調(diào)是 Notch 亞型胸主動脈瘤的致病機制，并證實了線粒體融合蛋白和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A是關(guān)鍵靶點。該研究解答了長達 20 年的學術(shù)爭論，為探索在 Notch 亞型胸主動脈瘤中恢復(fù)線粒體功能的藥物干預(yù)措施提供了分子框架。
在前期的體外模型（器官芯片）實驗結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究團隊進一步構(gòu)建了 Notch1 和 Notch 轉(zhuǎn)錄靶基因 Mfn1/2 等平滑肌條件性敲除小鼠，并通過觀察其自然病史發(fā)現(xiàn)：Mfn1/2 敲除小鼠的表型較 Notch1 敲除小鼠更加嚴重，包括更高的夾層發(fā)生率和破裂死亡率。研究團隊還在疾病進展的不同時間點，使用腺相關(guān)病毒（AAV）和小分子藥物進行拯救實驗，驗證了 Mfn1/2 是有效靶點。研究揭示了 Notch 亞型的發(fā)病機制和干預(yù)靶點：NOTCH1 突變通過減弱 Notch 信號介導的線粒體功能基因轉(zhuǎn)錄，進而導致血管平滑肌細胞線粒體質(zhì)量控制功能的失調(diào)，且線粒體融合蛋白 Mitofusin 是潛在的藥物開發(fā)靶點。
總體而言，器官芯片模型和小鼠模型的系列研究成果表明：盡管血流動力學會加劇病變，但是 Notch 亞型胸主動脈瘤的發(fā)生發(fā)展并不依賴于血流動力學因素，Notch 信號基因調(diào)控異常是獨立的致病因素。這為 Notch 突變亞型的基因調(diào)控致病假說提供了關(guān)鍵科學依據(jù)。
這一基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)與近年來臨床報道相符。例如，臨床案例報道部分攜帶 NOTCH1 功能喪失（LOF）突變的患者雖然未表現(xiàn)出主動脈瓣膜畸形，但仍發(fā)生了進展性的胸主動脈瘤；高達 33% 的主動脈瓣膜畸形新生兒出生時已表現(xiàn)出主動脈擴張表型，但在這一階段尚未經(jīng)歷長期的異常機械力因素。
Notch信號通路異常的致病機制。Notch信號調(diào)控MFN1、MFN2、TFAM等參與線粒體質(zhì)量控制的基因表達，其異常是導致胸主動脈瘤的關(guān)鍵因素和潛在靶點。
綜上，Notch 亞型胸主動脈瘤病理生理學的新發(fā)現(xiàn)及相關(guān)臨床證據(jù)，為未來更精準的臨床風險管理和治療策略提供了重要的科學依據(jù)。
值得一提的是，研究團隊實踐了將微生理系統(tǒng)模型（即器官芯片）作為預(yù)實驗工具，以指導基因工程動物實驗方案的組合研究策略。這一層次互補的整合研究策略打破了單一使用基因工程小鼠的傳統(tǒng)研究模式。在 Nature Cardiovascular Research 期刊的 Behind the Paper 欄目中，研究團隊介紹了這一有趣的實驗策略和初衷：心血管實驗動物模型的建立和觀察周期通常較長。在該研究中，小鼠模型的構(gòu)建與繁育、隨后的表型觀察以及挽救實驗，耗時超過三年。這一漫長的時間線意味著，盡管研究團隊可能有許多創(chuàng)新性但具有推測性、甚至冒險或“瘋狂”的科學假設(shè)，但他們往往因為不可預(yù)知的風險而不愿意啟動全新實驗。此前，實驗室已開發(fā)了血管器官芯片模型。這種快速周轉(zhuǎn)的微生理學模型利用了來自手術(shù)和小鼠樣本的原代細胞和組織，同時結(jié)合了機械力生理條件，可以在較短周期便捷地完成科學假設(shè)的驗證……
復(fù)旦大學生物醫(yī)學研究院張煒佳研究員為論文通訊作者，復(fù)旦大學附屬第五人民醫(yī)院唐毓祎博士，復(fù)旦大學生物醫(yī)學研究院博士畢業(yè)生張晶晶、碩士生方藝瑄和復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院心外科朱鎧副主任醫(yī)師為論文共同第一作者。復(fù)旦大學實驗動物中心和復(fù)旦大學上海醫(yī)學院公共技術(shù)平臺工作人員晏國全、張磊、沈楓林等為工作的開展提供了支持。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s44161-024-00603-z
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