CD8+ T 細胞的耗竭是抗腫瘤免疫的關(guān)鍵阻礙，當前研究集中于腫瘤微環(huán)境對 CD8+ T 細胞的調(diào)控，而忽視了 CD8+ T 細胞自身因素。不同腫瘤的微環(huán)境存在巨大差異， CD8+ T 細胞無一例外進入耗竭狀態(tài)，這暗示除了外在環(huán)境因素，尚可能存在驅(qū)動 CD8+ T 細胞耗竭的內(nèi)在因素。
因此，篩選在不同類型的腫瘤中普遍存在的 CD8+ T 細胞耗竭機制及潛在的驅(qū)動因素，可為同時靶向治療不同腫瘤提供可能。
2025 年 1 月 13 日，清華大學江鵬、 武漢科技大學祝海川、北京大學李程、張澤民等人在 Nature 子刊 Nature Cancer 上發(fā)表了題為：ETV7 limits the antiviral and anti-tumor efficacy of CD8+ T cells by diverting their fate towards exhaustion 的研究論文。
研究團隊從 21 種腫瘤病人中篩選到小鼠中缺失而人類具有的轉(zhuǎn)錄因子 ETV7，是驅(qū)動CD8+ T細胞命運向耗竭轉(zhuǎn)化的核心，且廣泛存在不同腫瘤中。臨床前免疫治療研究發(fā)現(xiàn)，靶向 ETV7 顯著增強 CAR-T 細胞的抗實體瘤治療效果。
為了篩選在臨床病人中廣泛存在的免疫逃逸的關(guān)鍵因素，研究團隊使用 21 種腫瘤病人的單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)與 ATAC-seq 數(shù)據(jù)進行多組學分析，并通過功能性篩選，鑒定到 ETV7 是一個全新促進 CD8+ T 細胞終末分化的轉(zhuǎn)錄因子。進一步功能研究發(fā)現(xiàn)， ETV7 的表達通過促進 CD8+ T 細胞的耗竭，抑制其殺傷腫瘤和清除病毒的能力。
機制研究發(fā)現(xiàn)，在 CD8+ T 細胞分化過程中，ETV7 作為中心調(diào)控因子，逐漸增強與耗竭基因（CTLA4、TOX等七個基因）和記憶基因（TCF7等4個基因）的結(jié)合與轉(zhuǎn)錄調(diào)控，通過結(jié)合和調(diào)控多個經(jīng)典T細胞耗竭相關(guān)基因（CTLA4、TOX等七個基因）和記憶基因（TCF7等4個基因），將 CD8+ T 細胞的命運從記憶轉(zhuǎn)化為終末耗竭，說明 ETV7 可能是人 CD8+ T 細胞耗竭命運決定的中心調(diào)控因子（master regulator）。進一步將該研究應(yīng)用于臨床前實驗中發(fā)現(xiàn)，在 CAR-T 治療實體瘤模型中，敲低 ETV7 的表達能夠顯著抑制 CAR-T 細胞耗竭，增強 CAR-T 殺傷腫瘤的功能，為腫瘤免疫治療提供了新的策略和篩選靶標。
腫瘤病人單細胞多組學與篩選鑒定到 ETV7 是調(diào)控 CD8+ T 細胞命運的轉(zhuǎn)錄焦點，促進 CD8+ T 細胞的終末分化（耗竭）與功能缺失。靶向 ETV7 有效增強 CAR-T 殺傷實體瘤的效率。
程潔（現(xiàn)為華中科技大學同濟醫(yī)學院獨立PI）、清華大學2021級研究生肖一峰、北京大學彭婷、武漢科技大學張子健和華中科技大學秦鈾為論文共同第一作者。江鵬、祝海川、李程、張澤民為論文共同通訊作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43018-024-00892-0
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