臨床試驗(yàn)是臨床研究中最重要的步驟之一，通常用來(lái)評(píng)價(jià)疾病治療措施、干預(yù)措施的效果，其發(fā)展史可追溯到1747年James Lind的壞血病研究，并已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域證據(jù)生成的金標(biāo)準(zhǔn)。常規(guī)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)遵循的基本原則是隨機(jī)、對(duì)照、盲法、重復(fù)，常見類型有平行設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、序貫設(shè)計(jì)、析因設(shè)計(jì)。理想情況下，治療藥物或干預(yù)措施須通過設(shè)計(jì)精良的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)測(cè)試方能進(jìn)入下一步應(yīng)用。但傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)具有局限性，包括設(shè)計(jì)和實(shí)施復(fù)雜、外推性受限、效率低下、盲法不易實(shí)現(xiàn)等[1]。

隨著科學(xué)研究的發(fā)展，基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、病毒學(xué)以及大數(shù)據(jù)科學(xué)、計(jì)算生物學(xué)和人工智能的技術(shù)進(jìn)步，人類對(duì)基礎(chǔ)性疾病的病理生理學(xué)過程有了更好的理解。但是，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里從實(shí)驗(yàn)室到床邊的轉(zhuǎn)化速度仍然落后，傳統(tǒng)的臨床研究已經(jīng)無(wú)法滿足新型藥物和治療技術(shù)研發(fā)的新需求：高效率、高質(zhì)量的證據(jù)[2]。隨著惡性腫瘤患病率的增加，抗腫瘤藥物成為全球新藥研發(fā)的熱點(diǎn)，腫瘤藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)較為復(fù)雜，傳統(tǒng)設(shè)計(jì)在顯著增加成本的情況下，并未提高試驗(yàn)效率及成功率。同時(shí)，腫瘤治療已經(jīng)從過去相對(duì)單一粗放式的放化療，逐步向基于生物標(biāo)志物的靶向治療和免疫治療共發(fā)展[3]?；蚪M學(xué)（用于識(shí)別分子改變）的進(jìn)步、治療方法的發(fā)現(xiàn)和快速臨床轉(zhuǎn)化，腫瘤學(xué)領(lǐng)域比任何其他領(lǐng)域都更能引領(lǐng)這些技術(shù)進(jìn)步，走向精準(zhǔn)腫瘤學(xué)時(shí)代。因此，藥物臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)創(chuàng)新具備急迫性和可行性，能更好地解決臨床研究設(shè)計(jì)的困境，并為加快藥物研發(fā)提供了新的機(jī)會(huì)[4-5]。本文主要介紹藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)創(chuàng)新的類型和設(shè)計(jì)思路，為相關(guān)研究提供方法學(xué)參考。

增加試驗(yàn)靈活性的設(shè)計(jì)

主要是適應(yīng)性設(shè)計(jì)（adaptive design）中的成組序貫設(shè)計(jì)、樣本量重估計(jì)、無(wú)縫試驗(yàn)、富集設(shè)計(jì)。適應(yīng)性設(shè)計(jì)是按照預(yù)先設(shè)定的研究計(jì)劃，在期中分析時(shí)使用試驗(yàn)期間累積的數(shù)據(jù)對(duì)試驗(yàn)做出相應(yīng)修改的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。適應(yīng)性設(shè)計(jì)的核心在于適應(yīng)性地選擇設(shè)計(jì)參數(shù)或設(shè)計(jì)元素，這種選擇取決于研究目標(biāo)、研究設(shè)計(jì)和分析方法。與經(jīng)典設(shè)計(jì)相比，適應(yīng)設(shè)計(jì)允許方案設(shè)計(jì)者在方案中預(yù)設(shè)可調(diào)的元素（樣本、對(duì)照組等），根據(jù)試驗(yàn)中獲取的數(shù)據(jù)（包括研究自身的數(shù)據(jù)和外部數(shù)據(jù)）作為新信息來(lái)確定這些可調(diào)元素在本試驗(yàn)中的最終值。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外藥品評(píng)審和監(jiān)管政策[6-9]的支持引導(dǎo)及方法學(xué)的不斷成熟，使得適應(yīng)性設(shè)計(jì)在臨床研究中越來(lái)越被認(rèn)可和應(yīng)用，其實(shí)施也取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展，從而大大改善了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的靈活性。常規(guī)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)依據(jù)的前期探索性研究結(jié)果往往數(shù)據(jù)有限，且可能存在偏差，而適應(yīng)性設(shè)計(jì)允許通過研究過程中獲取的各類信息，對(duì)后續(xù)試驗(yàn)進(jìn)行調(diào)整，盡可能使受試者大程度獲益，縮短了研發(fā)的流程，最終提高臨床試驗(yàn)的效率和成功率[10-13]。依據(jù)適應(yīng)性的目的分類，常用的適應(yīng)性設(shè)計(jì)包括：成組序貫設(shè)計(jì)、樣本量重估計(jì)、無(wú)縫試驗(yàn)、富集設(shè)計(jì)、主方案設(shè)計(jì)等。

成組序貫設(shè)計(jì)

成組序貫設(shè)計(jì)（group sequential design）是每間隔一定的時(shí)間或一定比例的樣本量后，對(duì)已完成試驗(yàn)的所有受試者進(jìn)行期中分析，依據(jù)每一次期中分析的結(jié)果做出后續(xù)試驗(yàn)決策，以判斷試驗(yàn)是否可以提前得到有效或無(wú)效結(jié)論[14-15]。成組序貫設(shè)計(jì)將多次假設(shè)檢驗(yàn)的思想納入到試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，研究可在期中分析時(shí)根據(jù)事先設(shè)定的規(guī)則提前得出結(jié)論，提高效率且更符合倫理。一項(xiàng)關(guān)于急性腦出血降壓治療的國(guó)際多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，運(yùn)用成組序貫設(shè)計(jì)，最終在完成第3次期中分析后因檢驗(yàn)效能低于預(yù)設(shè)值而決定停止試驗(yàn)[16]。

樣本量重估計(jì)

樣本量重估計(jì)（sample size re estimation）是指預(yù)先設(shè)定，利用累積的試驗(yàn)數(shù)據(jù)重新計(jì)算樣本量，增強(qiáng)研究效力，以保證最終的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)?zāi)苓_(dá)到預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)或修改后的目標(biāo)。樣本量重估計(jì)的設(shè)計(jì)目的是為了解決初始樣本量計(jì)算基于歷史或參考數(shù)據(jù)，各種因信息不夠充分而導(dǎo)致的樣本量估算不夠準(zhǔn)確的問題。比如一項(xiàng)關(guān)于乳腺癌無(wú)病生存期的隨訪研究，運(yùn)用樣本量重估計(jì)方法后，發(fā)現(xiàn)其在估計(jì)對(duì)照組失敗概率方面具有很好的效用[17]。

無(wú)縫試驗(yàn)

無(wú)縫試驗(yàn)（seamless trial）是指將兩個(gè)試驗(yàn)無(wú)縫連接，在前期試驗(yàn)結(jié)束時(shí)做適應(yīng)性劑量選擇，并將所選劑量用于后期試驗(yàn)。相比常規(guī)獨(dú)立的探索性和確證性研究，適應(yīng)性無(wú)縫劑量選擇可縮短試驗(yàn)間隔、減少總樣本量、提高試驗(yàn)效率。如Uozumi等[18]的研究模擬了無(wú)縫Ⅰ/Ⅱ期設(shè)計(jì)，在期中分析時(shí)用藥效學(xué)評(píng)價(jià)療效，實(shí)現(xiàn)了更有效的設(shè)計(jì)，節(jié)約了時(shí)間、成本及樣本量。在腫瘤臨床研究中，無(wú)縫Ⅱ/Ⅲ期設(shè)計(jì)是一種可行且合適的方法，根據(jù)研究終點(diǎn)具有不同的設(shè)計(jì)子類別。

富集設(shè)計(jì)

富集設(shè)計(jì)（enrichment design）是指通過分析期中結(jié)果，依據(jù)預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)試驗(yàn)人群亞組進(jìn)行適應(yīng)性調(diào)整，以確定試驗(yàn)后續(xù)階段的目標(biāo)人群，試驗(yàn)的最終分析目標(biāo)可能是全人群、僅亞群，或者包括全人群和亞群，因此可以相對(duì)兼顧擴(kuò)大至全人群以及亞組取得陽(yáng)性結(jié)果的機(jī)會(huì)[19]。在新藥臨床試驗(yàn)中，對(duì)一種新的藥物所適用人群往往缺乏足夠的了解，某些藥物可能對(duì)部分亞組人群有效，若入組全人群，則會(huì)導(dǎo)致治療效應(yīng)被稀釋，進(jìn)而試驗(yàn)失敗，同時(shí)也會(huì)將大量的受試者暴露在無(wú)效的藥物中。適應(yīng)性富集設(shè)計(jì)在一定程度上克服了上述的問題。富集的方式分為兩種：預(yù)后型富集和預(yù)測(cè)型富集。前者入選更有可能觀察到終點(diǎn)事件或疾病進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)人群，增加試驗(yàn)的絕 對(duì)效應(yīng)，而非相對(duì)效應(yīng)；后者根據(jù)疾病特征選擇對(duì)試驗(yàn)藥物最可能有應(yīng)答的受試者，以提高試驗(yàn)效率。應(yīng)用富集設(shè)計(jì)加速了Tazemetostat成為FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑[20]。

此外，在臨床試驗(yàn)中融入貝葉斯適應(yīng)性設(shè)計(jì)，已被腫瘤學(xué)領(lǐng)域和醫(yī)療器械領(lǐng)域廣泛接受。貝葉斯方法可以解決臨床試驗(yàn)領(lǐng)域一些頻率統(tǒng)計(jì)難以解決的問題，貝葉斯適應(yīng)性設(shè)計(jì)試驗(yàn)的主要優(yōu)點(diǎn)是適應(yīng)性和靈活性，以及能夠?yàn)橹委熢u(píng)估提供更全面的、基于概率的推理平臺(tái)。

增加試驗(yàn)效率的設(shè)計(jì)

發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)的一系列創(chuàng)新監(jiān)管方法的革新正在使新藥研發(fā)現(xiàn)代化，也大大提升了研究的效率。具有主方案（master protocols）的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是加速腫瘤藥和生物藥研發(fā)的一種現(xiàn)代化方法，也是適應(yīng)性設(shè)計(jì)的一種形式，但其在提高試驗(yàn)靈活性的同時(shí)，更能提高研究的效率。主方案是指一個(gè)整體臨床試驗(yàn)方案含有多個(gè)子方案：籃式試驗(yàn)（basket trial）、傘式試驗(yàn)（umbrella trial）、平臺(tái)試驗(yàn)（platform trial）。主方案設(shè)計(jì)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下率先在腫瘤領(lǐng)域開展的一種高效的臨床試驗(yàn)創(chuàng)新設(shè)計(jì)策略，旨在較短時(shí)間內(nèi)獲取高質(zhì)量證據(jù)以回答更多臨床問題，使藥物的臨床評(píng)估速度和研發(fā)速度更加符合臨床需求[2]。

籃式試驗(yàn)

籃式試驗(yàn)常用于同時(shí)檢驗(yàn)一種藥物對(duì)于多種具有相同基因突變疾病的臨床效果，超越組織學(xué)的限制，可對(duì)多種疾病類型進(jìn)行靶向治療評(píng)估，其本質(zhì)是一種藥物對(duì)應(yīng)不同的疾病或疾病亞型?；@式試驗(yàn)因無(wú)法選擇一個(gè)共同的對(duì)照組，通常為單臂自身對(duì)照研究[21]。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究中，籃式設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)是使得某些非常罕見的腫瘤因?yàn)閹в邢嗤幕蛲蛔冾愋投玫搅酥委煹臋C(jī)會(huì)，并已經(jīng)在特定生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的人群中獲得了幾種藥物的應(yīng)用批準(zhǔn)[22-26]。

傘式試驗(yàn)

與籃式試驗(yàn)相反，傘式試驗(yàn)是針對(duì)一種疾病，可同時(shí)檢驗(yàn)多種藥物臨床效果的設(shè)計(jì)。多項(xiàng)干預(yù)措施以“傘”的形式，集合了涉及某一疾病及其不同亞型的多項(xiàng)子研究，這種設(shè)計(jì)可以用于Ⅱ期探索性試驗(yàn)和Ⅲ期確證性試驗(yàn)。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域的研究中，傘式試驗(yàn)通常是在檢測(cè)特定的生物標(biāo)志物之前對(duì)受試者進(jìn)行篩選納入，然后再根據(jù)生物標(biāo)志物的不同分入不同的亞組，開展不同的治療。BATTLE試驗(yàn)采用適應(yīng)性分配，將受試者分為厄洛替尼、凡德他尼、厄洛替尼加貝沙羅汀或索拉非尼組，通過“實(shí)時(shí)”活組織檢查并驗(yàn)證其可行性，推動(dòng)了制定個(gè)性化肺癌治療方案的實(shí)質(zhì)性進(jìn)展[27]（圖1）。

平臺(tái)試驗(yàn)

平臺(tái)試驗(yàn)則同時(shí)檢驗(yàn)多種藥物對(duì)于多種疾?。ɑ蚰骋患膊〔煌瑏喰停┑呐R床效果，用于評(píng)估多種治療方法或治療方法間不同組合的研究。其設(shè)計(jì)目的是在相同的主方案研究背景下，提供開放性的研究平臺(tái)，支持多種治療藥物或方案根據(jù)一定的決策算法進(jìn)入或退出平臺(tái)，原則上允許平臺(tái)試驗(yàn)永久進(jìn)行。對(duì)于患者，可依據(jù)疾病特征獲得精準(zhǔn)治療、獲得更大的入組機(jī)會(huì)，同時(shí)共用對(duì)照組的設(shè)置也可提高試驗(yàn)效率。平臺(tái)研究已應(yīng)用于I SPY2試驗(yàn)和基于血漿的晚期乳腺癌分子譜分析告知治療選擇等研究[28-30]。

新技術(shù)用于臨床試驗(yàn)的創(chuàng)新

未來(lái)臨床試驗(yàn)的成功需要結(jié)合科學(xué)發(fā)展的新成果、新模式，如人工智能臨床試驗(yàn)研究的融合、數(shù)字化終點(diǎn)等，對(duì)所有可用數(shù)據(jù)進(jìn)行深度挖掘與整合，從根本上改變?cè)囼?yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施、監(jiān)測(cè)、調(diào)整、報(bào)告和管理方式，向更加以患者為中心和直觀的證據(jù)生成系統(tǒng)轉(zhuǎn)變。方法學(xué)的進(jìn)步和基于人工智能的整合數(shù)據(jù)分析將為實(shí)現(xiàn)下一代“深度”循證醫(yī)學(xué)和個(gè)性化醫(yī)療的目標(biāo)提供深刻的證據(jù)[31-34]。人工智能驅(qū)動(dòng)的技術(shù)有可能改變臨床試驗(yàn)過程的每個(gè)階段。如人工智能技術(shù)在收集、組織和分析臨床試驗(yàn)產(chǎn)生的越來(lái)越多的數(shù)據(jù)（包括失敗的數(shù)據(jù)）方面具有無(wú)與倫比的潛力，可以提取有意義的信息模式來(lái)幫助設(shè)計(jì)。人工智能算法可以通過自動(dòng)化數(shù)據(jù)捕獲、數(shù)字化標(biāo)準(zhǔn)臨床評(píng)估以及跨系統(tǒng)共享數(shù)據(jù)來(lái)幫助監(jiān)測(cè)和管理患者。它與可穿戴技術(shù)相結(jié)合，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的持續(xù)監(jiān)測(cè)和對(duì)治療安全性和有效性的實(shí)時(shí)洞察，同時(shí)預(yù)測(cè)退出風(fēng)險(xiǎn)，從而提高參與度和保留率。試驗(yàn)會(huì)產(chǎn)生大量的運(yùn)營(yíng)數(shù)據(jù)，但功能數(shù)據(jù)孤島和不同的系統(tǒng)可能會(huì)阻礙技術(shù)平臺(tái)全面了解其在多個(gè)全球站點(diǎn)的臨床試驗(yàn)組合。在開放數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)支持的共享分析平臺(tái)上整合所有數(shù)據(jù)（無(wú)論來(lái)源如何），可以促進(jìn)協(xié)作和集成，并提供跨重要指標(biāo)的見解。然而，人工智能在實(shí)際臨床試驗(yàn)過程中的應(yīng)用仍處于早期階段。與其他醫(yī)療保健領(lǐng)域相比，在臨床試驗(yàn)的許多方面，目前對(duì)數(shù)字化的需求先于對(duì)人工智能的需求（圖2）。

臨床試驗(yàn)的適應(yīng)性設(shè)計(jì)具備靈活可調(diào)性，更能滿足目前藥物研發(fā)的多樣性和復(fù)雜性需求。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)是探索人體內(nèi)藥物、靶點(diǎn)與疾病之間未知的關(guān)系。針對(duì)某種疾病的分子亞型指導(dǎo)治療是傘式試驗(yàn)設(shè)計(jì)的生物學(xué)邏輯。探索某個(gè)靶點(diǎn)對(duì)身體其他部位疾病的治療潛力，是籃式試驗(yàn)設(shè)計(jì)的底層邏輯。開放性的動(dòng)態(tài)理念是平臺(tái)試驗(yàn)設(shè)計(jì)的核心。除了以上提到的單個(gè)適應(yīng)性設(shè)計(jì)，多重適應(yīng)性設(shè)計(jì)也是目前藥物臨床試驗(yàn)的趨勢(shì)，也即在一項(xiàng)研究中運(yùn)用多個(gè)適應(yīng)性設(shè)計(jì)類型，通過方法的組合更好地實(shí)現(xiàn)研究目標(biāo)?？傊?，適應(yīng)性設(shè)計(jì)將為醫(yī)藥發(fā)展提供更好的循證研究證據(jù)。

臨床試驗(yàn)新設(shè)計(jì)有效性的考量

適應(yīng)性設(shè)計(jì)在解決更多更復(fù)雜的臨床問題與需求時(shí)，也可能在實(shí)際操作過程中引發(fā)一些難點(diǎn)和問題：隨機(jī)分配組間不均衡、統(tǒng)計(jì)分析難度大、選擇偏倚及技術(shù)操作風(fēng)險(xiǎn)等。這就需要研究者在實(shí)際運(yùn)用中采取規(guī)范、謹(jǐn)慎的科學(xué)態(tài)度進(jìn)行綜合評(píng)估與考量：（1）遵循良好的前瞻性適應(yīng)性設(shè)計(jì)原則，適應(yīng)性設(shè)計(jì)的細(xì)節(jié)應(yīng)體現(xiàn)在方案里，實(shí)施中保持試驗(yàn)的完整性和有效性；（2）期中分析時(shí)，確保分析時(shí)的樣本量足以做出適應(yīng)性決定，估計(jì)處理效應(yīng)時(shí)明確評(píng)估要點(diǎn)和科學(xué)性；（3）把控適應(yīng)性設(shè)計(jì)的靈活性，評(píng)估并控制Ⅰ類錯(cuò)誤率，提高研究效力。

主方案中的設(shè)計(jì)考量點(diǎn)包括：（1）共用對(duì)照組。在同時(shí)評(píng)估針對(duì)單一疾病的多種藥物的試驗(yàn)中，可以共用對(duì)照組（應(yīng)用目標(biāo)人群目前的治療標(biāo)準(zhǔn)）。應(yīng)在試驗(yàn)藥物和共用對(duì)照之間開展比較分析，而不是在實(shí)驗(yàn)性治療組之間開展。（2）添加和停止治療組。主方案和統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃應(yīng)根據(jù)預(yù)先指定的期中分析或外部新數(shù)據(jù)的結(jié)果描述添加、擴(kuò)展或中止治療組的條件。（3）生物標(biāo)志物開發(fā)。評(píng)估生物標(biāo)志物定義的人群的主方案應(yīng)解釋為何使用的生物標(biāo)志物是合適的，并采用經(jīng)過分析驗(yàn)證的體外診斷測(cè)試。

作者貢獻(xiàn)

熊海燕　論文撰寫。羅劍鋒論文修訂。王偉炳　課題構(gòu)思和設(shè)計(jì)，獲取資助，論文修訂。

參考文獻(xiàn)

詳見《復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)》2025年