你或許聽說過 GLP-1，它最近在減肥領(lǐng)域可是相當火爆，不少人靠它成功減重。但你知道嗎？GLP-1 就像個 “萬能藥”，本事可不止這一點！它還有許多讓人驚喜的作用，今天就來給大家好好講講。

GLP-1 受體激動劑能降低血糖，還能減慢食物在胃腸道的消化速度，從而讓人食欲下降。憑借這些效果，它獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準，用于治療 2 型糖尿病和肥胖癥。市場研究機構(gòu)對它的前景十分看好，Coherent Market Insights 預測，到 2031 年，GLP-1 市場規(guī)模將接近 560 億美元；Global Data 更是預測，到 2033 年這一數(shù)字會飆升至 1110 億美元，幾乎翻了一倍！

最近這幾個月，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 在治療其他疾病方面也潛力巨大。雖然目前大多還處于初步研究階段，但已經(jīng)為拓展新的應(yīng)用方向打下了基礎(chǔ)，也讓它的市場潛力進一步增加。接下來，就給大家詳細介紹 BioSpace 研究發(fā)現(xiàn)的 GLP-1 的 7 個新 “本領(lǐng)”。

1.治療阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）可不是個小問題，全球有超過 10 億人受它困擾，而且很多人都沒意識到自己患病，也沒有接受治療。肥胖和超重是引發(fā) OSA 的重要原因，因為多余的脂肪會在睡覺時壓迫氣管。

禮來公司就利用了這一關(guān)聯(lián)，成功將自家的重磅減肥藥物 tirzepatide（Zepbound）的應(yīng)用范圍擴展到了 OSA 的治療上。2024 年 12 月 20 日，F(xiàn)DA 批準 tirzepatide 用于治療中度至重度阻塞性睡眠呼吸暫停合并肥胖癥的成年人。這可是針對這兩種疾病的首 款處方藥，不過使用時還得配合低熱量飲食和適當增加運動。

tirzepatide 獲批靠的是 SURMOUNT-OSA 試驗（NCT05412004）的數(shù)據(jù)支撐。在試驗中，它表現(xiàn)相當出色，達到了所有主要和關(guān)鍵次要終點。和安慰劑組相比，用藥組患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）平均降低了 62.8%。在關(guān)鍵次要終點方面，接受最高劑量 tirzepatide 治療的患者里，有 47% 達到了疾病緩解標準。

2.改善慢性腎臟病

據(jù)美國國家腎臟基金會的數(shù)據(jù)，糖尿病是導致腎功能衰竭的首要因素，新發(fā)病例中有 40% 以上都和它有關(guān)。諾和諾德（NovoNordisk）公司看準這點，把用于治療 2 型糖尿病的 semaglutide（商品名 Ozempic）和用于慢性體重管理的 Wegovy，嘗試用于治療 2 型糖尿病患者的慢性腎臟病。目前，F(xiàn)DA 正在審查諾和諾德新增適應(yīng)癥的申請，預計 2025 年 1 月給出結(jié)果。2024 年 12 月，歐洲藥品管理局已經(jīng)允許在 Ozempic 的說明書里增加降低腎臟疾病相關(guān)風險的內(nèi)容。

在 III 期 FLOW 試驗中，諾和諾德證實，使用 semaglutide 的 2 型糖尿病患者，出現(xiàn)腎功能發(fā)作、腎功能下降以及腎臟相關(guān)或心血管死亡的概率降低了 24%，全因死亡率也降低了 20%。

另外，禮來公司也沒閑著，正在研發(fā)下一代肥胖候選藥物 retatrutide，希望能改善肥胖患者的心血管和腎臟狀況。這款藥可不簡單，除了作用于 GLP-1，還能靶向并激活 GIP 和胰高血糖素受體。

3. 助力代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）治療

最近的研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動劑對肝臟健康似乎很有幫助。多家藥企都在這方面發(fā)力，進行相關(guān)藥物的研發(fā)。

2024 年 6 月，禮來公布了 II 期 SYNERGY-NASH 研究的詳細結(jié)果。研究表明，tirzepatide 可能改善 MASH 患者的肝纖維化狀況，也就是減輕肝臟的瘢痕形成。經(jīng)過 52 周的治療，高達 73% 接受 tirzepatide 治療的患者，MASH 癥狀消失了，而且纖維化沒有惡化；還有高達 59% 的參與者，纖維化至少改善了一個階段，同時 MASH 也沒有加重。

諾和諾德在 2024 年 11 月公布了 MASH 中 III 期 ESSENCE 研究的詳細結(jié)果。試驗顯示，在 72 周的隨訪中，近 63% 接受 semaglutide 治療的患者，肝炎癥狀消退且纖維化沒有惡化；37% 的患者纖維化有所改善，脂肪性肝炎也沒有加重；近 33% 的患者更是實現(xiàn)了脂肪性肝炎消退和纖維化改善的雙重效果。

除了這兩家，勃林格殷格翰也在開發(fā)用于 MASH 治療的胰高血糖素 / GLP-1 受體雙重激動劑 survodutide。2024 年 2 月公布的 II 期研究數(shù)據(jù)顯示，48 周時，83% 的患者經(jīng)活檢證實 MASH 得到改善，纖維化沒有惡化，而安慰劑對照組只有 18.2%。10 月，這家藥企啟動了 survodutide 的兩項 III 期 MASH 試驗。

韓美制藥也不甘示弱，正在推進三重激動劑 efocipegtrutide 的開發(fā)。它能同時靶向并激活 GLP-1、GIP 和胰高血糖素受體，和其他單靶點藥物相比，對 MASH 和纖維化的治療效果可能更好。目前，這款候選藥物處于 IIb 期開發(fā)階段。

4. 對抗阿爾茨海默病、帕金森病

阿爾茨海默癥協(xié)會指出，35 - 65 歲的人如果肥胖，患癡呆癥的風險會增加 30%。2024 年 1 月發(fā)表在《轉(zhuǎn)化醫(yī)學雜志》上的一項研究發(fā)現(xiàn)，禮來的 tirzepatide 能激活參與神經(jīng)元生長的信號通路，還能保護神經(jīng)元免受高血糖和胰島素抵抗造成的損傷。

2024 年 7 月，一項 IIb 期研究發(fā)現(xiàn)，諾和諾德的 GLP-1 藥物利拉魯肽（商品名 Saxenda，用于治療 2 型糖尿?。軠p緩輕度阿爾茨海默病患者的認知能力下降。不過，雖然在一年的隨訪中，用藥患者比安慰劑對照組惡化速度慢了 18%，但該試驗評估利拉魯肽對認知影響的把握度還不夠。

目前，諾和諾德正在開展 III 期 EVOKE 和 EVOKEPlus 試驗，在早期阿爾茨海默病患者中測試 semaglutide 的效果，這兩項研究預計 2025 年 9 月完成主要階段。

丹麥的 Kariya Pharmaceuticals 公司也在利用 GLP-1 治療神經(jīng)退行性疾病，他們研發(fā)的 KP405 是 GLP-1 和 GIP 受體的首 創(chuàng)雙重激動劑，正在進行 I 期臨床測試，希望能用來減緩帕金森病的發(fā)展進程。

5. 治療 1 型糖尿病

1 型糖尿病是一種自身免疫性疾病，患者的免疫細胞會攻擊胰腺中的胰島細胞，導致胰島素分泌出現(xiàn)問題。

GLP-1 能根據(jù)血糖水平誘導胰島素分泌，所以對 1 型糖尿病可能也有效果。2024 年 10 月發(fā)表在《美國醫(yī)學會雜志》上的一項研究顯示，從 2010 年到 2023 年，接受 GLP-1 受體激動劑治療的 1 型糖尿病患者比例從 0.3% 上升到了 6.6%。這說明，即便還沒得到 FDA 批準，醫(yī)生和處方者已經(jīng)看到了這類藥物在 1 型糖尿病治療上的潛力。

還有不少數(shù)據(jù)能證明這一點。比如 2022 年的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在現(xiàn)實生活中，1 型糖尿病患者使用 GLP-1 受體激動劑一年后，胰島素的使用劑量明顯減少。2019 年的一項研究也認為，GLP-1 療法可以成為 1 型糖尿病患者重要的輔助治療選擇。

6. 降低 10 種肥胖相關(guān)癌癥風險

凱斯西儲大學醫(yī)學院和俄亥俄州 MetroHealth System 的研究人員關(guān)注到 13 種肥胖相關(guān)癌癥（OAC），這些癌癥和體內(nèi)過多的脂肪組織有關(guān)，肥胖會讓患病風險增加，預后也更差。

研究人員分析了美國 1.13 億患者的電子健康記錄，其中超過 160 萬 2 型糖尿病患者分別接受了 GLP-1 受體激動劑、胰島素或二 甲雙胍治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動劑能顯著降低多種 OAC 的發(fā)病風險。

具體來說，接受 GLP-1 治療的患者，患膽囊癌和腦膜瘤的可能性比使用胰島素的患者分別低 65% 和 63%；患胰腺癌的風險降低了 59%，患肝細胞癌的風險降低了 53%，患卵巢癌的風險降低了 48%?？偟膩砜?，GLP-1 受體激動劑與 13 種 OAC 中的 10 種癌癥風險降低都有關(guān)系。

7. 對抗成癮有希望

GLP-1 受體激動劑還有個讓人意想不到的作用 —— 可能對抗成癮性疾病。

2024 年 7 月，一項模擬試驗分析了近 22.3 萬名患者的電子健康記錄數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)和胰島素相比，索馬魯肽能讓煙草成癮風險降低 32%。

2024 年 9 月，一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，諾和諾德的 GLP-1 類似物 semaglutide 和阿片類藥物過量風險降低有關(guān)。和胰島素、二 甲雙胍相比，semaglutide 分別讓阿片類藥物過量風險降低了 58% 和 54%。和噻唑烷二酮類藥物、DPP-4 抑制劑相比，優(yōu)勢更明顯，能讓阿片類藥物過量風險分別降低 68% 和 63%。

據(jù) Endpoints News 報道，禮來雖然還沒正式宣布相關(guān)試驗，但表示明年會針對肥胖藥物用于酒精和藥物濫用治療開展大規(guī)模研究。美國國家酒精濫用和酒精中毒研究所也在和北卡羅來納大學教堂山分校合作，進行 II 期試驗，測試 semaglutide 對酒精濫用患者的療效。賓夕法尼亞州立大學則在對諾和諾德的 Victoza（利拉魯肽）進行研究，用于治療阿片類藥物使用障礙患者。

GLP-1 的這些新發(fā)現(xiàn)太令人驚喜了！不過目前很多研究還在進行中，未來它還會給我們帶來哪些驚喜呢？讓我們拭目以待！

參考資料：https://www.biospace.com/drug-development/7-indications-for-glp-1s-beyond-weight-loss