近期，英矽智能（Insilico Medicine）與多倫多大學共同主導的一項研究，首次展示量子計算和人工智能在變革藥物發(fā)現(xiàn)流程方面的潛力。
在這項研究中，科學家將量子計算模型與經(jīng)典計算模型和生成式人工智能相結合，通過對龐大數(shù)據(jù)集的訓練、生成和篩選，探索更廣泛的化學可能性，發(fā)現(xiàn)了靶向“不可成藥”的癌癥驅動蛋白 KRAS 的新穎分子。
相關研究成果于 2025 年 1 月 22 日發(fā)表在了 Nature Biotechnology 期刊，論文題為：Quantum-computing-enhanced algorithm unveils potential KRAS inhibitors。
KRAS 突變是癌癥中常見的突變之一，出現(xiàn)在大約四分之一的人類腫瘤中。KRAS 突變會導致細胞不受控制的增殖進而引發(fā)癌癥。盡管 KRAS 突變非常普遍且影響巨大，但目前只有兩種專門針對突變 KRAS 的藥物獲得了美國 FDA 的批準。而且，臨床數(shù)據(jù)顯示，與傳統(tǒng)化療相比，這些藥物僅能延長患者幾個月的生命。
因此，改良 KRAS 靶向療法，使它為癌癥患者帶來更多的獲益，成為當前尚未被滿足的迫切需求。
在這項研究中，為了生成潛在新型 KRAS 抑制劑，研究團隊提出了一種由量子變分生成模型（QCBM）和長短期記憶網(wǎng)絡（LSTM）相結合的量子-經(jīng)典混合框架模型，將量子計算與經(jīng)典計算方法結合起來設計新分子。他們首先利用一個包含 110 萬種分子的定制數(shù)據(jù)集對混合模型進行訓練，其中包括 650 種從文獻中獲得的先前經(jīng)實驗驗證可阻斷 KRAS 的分子，使用 STONED-SELFIES 算法參考現(xiàn)有 KRAS 抑制劑生成 850000 種類似物、以及通過開源超大型虛擬篩選平臺 VirtualFlow 獲得的 25 萬種分子數(shù)據(jù)，這些訓練幫助優(yōu)化了綜合模型。
接下來，研究團隊利用混合模型生成了 100 萬種候選分子。在這個過程中， 量子變分生成模型（QCBM）作為量子生成模型，利用量子電路來學習復雜的概率分布，從而生成與訓練數(shù)據(jù)相似的新樣本。此外，它還在整個過程中充當先驗，指導長短期記憶網(wǎng)絡（LSTM）生成新的配體樣本。LSTM 作為經(jīng)典模型，處理化學結構的序列數(shù)據(jù)，并在此基礎上生成新的分子序列。這種結合使得生成的分子既能從量子模型中獲得復雜的概率分布，又能通過經(jīng)典模型進行序列化處理，從而提高生成分子的質量和多樣性。
研究團隊進一步使用英矽智能的生成式人工智能引擎 Chemistry42 對分子進行過濾，其中包括類藥性篩選、分子對接排序和合成可及性等多維度評估指標，并從中確定了 15 種最有希望進行實驗室測試的候選分子。經(jīng)過濕試驗測試，在這 15 種候選分子中，有 2 種分子脫穎而出，具有新穎的結構且沒有顯著細胞毒性。
混合模型訓練和分子生成過程
其中，ISM061-018-2 表現(xiàn)出了優(yōu)于其他分子的與靶蛋白結合的效力，同時該分子即使在高濃度下也未表現(xiàn)出顯著的非特異性細胞毒性。除了野生型 KRAS 以外，ISM061-018-2 同時對另外五種常見突變型 KRAS 以及野生型 HRAS、NRAS 展示出了劑量依賴的抑制活性，這一結果展示了其作為具有全新結構的泛 RAS 抑制劑的潛力。論文中還展示了另一個具有泛 Ras 抑制劑潛力的化合物——ISM061-022，該化合物相對于 ISM061-018-2，展示出對特定突變型KRAS（G12R和Q61H）增強的抑制活性。
ISM061-018-2
ISM061-022
傳統(tǒng)的藥物發(fā)現(xiàn)方法依賴于對現(xiàn)有化合物庫進行篩選，以找到對特定靶蛋白有活性的化合物。這些方法成本高、耗時長，而且化合物的管理也有繁雜的流程。利用創(chuàng)新的方法，大部分篩選工作都能在云端完成，無需物理空間來存儲化學庫，也不需要機器人來進行大型篩選。
值得注意的是，雖然這些成果證明了量子計算在加速藥物發(fā)現(xiàn)早期階段的潛力，但它們并沒有證明用這種方法發(fā)現(xiàn)的分子比用經(jīng)典方法發(fā)現(xiàn)的分子更有效。
項目負責人、加拿大多倫多大學化學與計算機科學教授 Alán Aspuru-Guzik 博士表示，在藥物化學、量子計算和人工智能的跨學科融合領域處工作令人倍感興奮。這項具有首 創(chuàng)性的研究表明，量子計算機可以被納入現(xiàn)代人工智能驅動的藥物發(fā)現(xiàn)流程，并成功地找到與生物靶標相互作用的分子。這是一項原理驗證研究，但并沒有提供任何量子優(yōu)勢顯著的跡象。隨著量子計算機功能的增強，我們的算法有望表現(xiàn)得越來越好。
在對 KRAS 成功研究的基礎上，研究團隊正在將他們的量子-經(jīng)典混合模型應用于其他“不可成藥”的蛋白，與 KRAS 類似這些蛋白質通常很小，表面缺乏輪廓，使分子難以與之結合。研究團隊還計劃利用混合模型進一步對兩款 KRAS 的苗頭化合物展開進一步的優(yōu)化設計，旨在動物模型中進一步驗證具有前景的新型 KRAS 抑制劑。
論文共同通訊作者、英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Alex Zhavoronkov 博士表示，多達 85% 的人類蛋白質被認為是“不可成藥”的，這是開發(fā)癌癥新療法所面臨的一大挑戰(zhàn)，而人工智能在這方面具有得天獨厚的優(yōu)勢。多倫多大學和英矽智能之間的合作是一個很好的例子，展示了初創(chuàng)公司和科研院所如何利用各自的專場推動技術進步，更好的為實現(xiàn)人類的長久健康共同努力。
此前，英矽智能就曾與多倫多大學合作，探索將量子計算機融入現(xiàn)代人工智能驅動的研發(fā)流程，以加速臨床前藥物發(fā)現(xiàn)。2023 年，由雙方科學家組成的研究團隊在計算化學領域權威期刊、美國化學學會旗下 Journal of Chemical Information and Modeling 期刊上發(fā)表了第一篇合作論文，通過三個實驗，逐步以變分量子線路（VQC）取代 MolGAN（一種用于小分子圖的隱式生成式模型）的各個部分，包括作為噪聲生成器、切片法下的生成器和判別器，并將混合模型產生的結果與經(jīng)典 GAN 模型輸出的結果相對比，探索量子生成式對抗網(wǎng)絡在小分子藥物發(fā)現(xiàn)中的潛在優(yōu)勢。
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2024年12月11日，英矽智能（Insilico Medicine）的研究人員在 Nature Biotechnology 期刊發(fā)表了題為：Intestinal mucosal barrier repair and immune regulation with an AI-developed gut-restricted PHD inhibitor 的研究論文。
該研究描述了英矽智能的生成式人工智能藥物設計平臺 Chemstry42 及其下屬模塊設計的一款腸道限制性的 PHD 特異性抑制劑，用于治療炎癥性腸病（IBD），并在臨床前顯示出了對腸黏膜屏障的修復和免疫調節(jié)作用。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41587-024-02526-3
2. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jcim.3c00562
3. https://doi.org/10.1038/s41587-024-02503-w
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